EZH1缺失通过激活NRF2增强铁死亡抵抗性：脓毒症相关肝损伤治疗的新靶点

本研究针对脓毒症相关肝损伤（SALI）缺乏有效治疗手段的临床难题，首次揭示组蛋白甲基转移酶EZH1通过H3K27me3表观遗传修饰抑制NRF2转录，从而加剧铁死亡的分子机制。中山大学附属第一医院团队通过构建Ezh1-/- 小鼠模型，证实EZH1缺失可降低肝细胞铁死亡标志物COX2表达，上调GPX4/xCT通路活性，并通过CUT&RUN测序技术发现NRF2启动子区H3K27me3修饰减少是关键调控环节。体外实验进一步验证EZH1抑制剂DS3201通过激活NRF2减轻LPS诱导的肝细胞铁死亡，为SALI治疗提供了新型表观遗传干预策略。

　　

脓毒症作为感染引发的全身炎症风暴，其导致的器官功能障碍一直是重症医学领域的治疗难点。其中，脓毒症相关肝损伤（SALI）因肝脏特殊的免疫代谢功能，常成为多器官衰竭的始发环节。尽管已知铁死亡（一种铁依赖的脂质过氧化驱动的新型细胞死亡方式）在器官损伤中起关键作用，但表观遗传调控机制在SALI中的作用仍属空白。中山大学附属第一医院的研究团队在《Clinical Epigenetics》发表的研究，首次揭示了组蛋白甲基转移酶EZH1通过"甲基化开关"调控铁死亡的全新机制。

研究采用CLP（盲肠结扎穿孔）和LPS腹腔注射两种脓毒症模型，结合Ezh1基因敲除小鼠，通过肝脏病理评分、透射电镜观察线粒体形态、铁染色等技术评估肝损伤程度。运用CUT&RUN测序解析H3K27me3修饰谱，并通过DS3201（EZH1抑制剂）和ML385（NRF2抑制剂）的体外干预实验验证机制。

EZH1缺失改善脓毒症小鼠生存率与肝损伤
Ezh1^-/-
小鼠在致死剂量LPS和CLP模型中生存率显著提高（图1A,B）。肝脏病理显示：野生型脓毒症小鼠出现广泛肝细胞坏死和空泡变性，而Ezh1^-/-
组损伤明显减轻（图1C,D），血清AST/ALT水平同步下降（图1E,F）。

EZH1缺失减轻肝细胞铁死亡特征
透射电镜观察到野生型脓毒症小鼠肝脏出现典型铁死亡特征——线粒体嵴消失、膜密度增高，而Ezh1^-/-
组线粒体损伤减少（图2B）。普鲁士蓝染色和铁离子检测显示Ezh1^-/-
显著降低肝脏铁沉积（图2C-E），同时MDA（脂质过氧化标志物）下降、GSH（抗氧化物质）升高（图2F,G）。Western blot证实EZH1缺失上调了铁死亡抑制蛋白GPX4和xCT表达（图2H-J）。

NRF2是EZH1调控铁死亡的关键介质
CUT&RUN测序发现Ezh1^-/-
小鼠肝脏NRF2（Nfe2l2）启动子区H3K27me3修饰显著减少（图3A,B），伴随NRF2 mRNA和蛋白表达增加（图3C-E）及核转位增强（图3F,G）。体外实验显示，DS3201通过抑制EZH1降低H3K27me3水平（图5C），从而逆转LPS诱导的AML12肝细胞死亡（图5D）、ROS积累（图5F）和线粒体膜电位下降（图5H），而NRF2抑制剂ML385可抵消这种保护作用。

这项研究首次阐明EZH1-H3K27me3-NRF2轴在SALI中的调控作用：EZH1通过催化NRF2启动子区H3K27me3修饰抑制其转录，导致下游GPX4/xCT表达不足，加剧铁死亡（图示摘要）。临床意义在于：①证实表观遗传调控是脓毒症器官损伤的新机制；②EZH1抑制剂DS3201已进入淋巴瘤临床试验，本研究为其拓展到脓毒症治疗提供理论依据；③NRF2作为核心转录因子，其激活可能是多器官保护的共性策略。未来需进一步探索EZH1在不同器官铁死亡中的特异性调控网络，以及DS3201在脓毒症中的给药时机和剂量优化。