中国/亚洲人群口咽鳞癌中HPV与p16表达不一致组合的预后分析：揭示p16作为HPV替代标志物的局限性及临床意义

本研究针对中国/亚洲口咽鳞癌(OPSCC)患者中HPV与p16表达不一致的临床难题，通过分析130例患者队列，发现p16对HPV阳性预测值仅61.1%，显著低于西方人群。研究揭示HPV-/p16+患者预后更接近HPV-/p16-组，强调在低HPV流行区需联合检测以避免治疗降阶决策失误，为区域化诊疗策略提供关键证据。

　　

在全球头颈肿瘤领域，人乳头瘤病毒(HPV)相关口咽鳞状细胞癌(OPSCC)已成为独特的临床亚型。这类肿瘤具有"矛盾生物学特征"——虽然常表现为晚期淋巴结转移，却对放化疗异常敏感，患者5年生存率可达80%以上。这种特性催生了"治疗降阶(de-escalation)"理念，即通过减少治疗强度来降低毒副作用。然而，这一策略的基石是准确识别真正的HPV驱动型肿瘤。目前国际指南推荐p16免疫组化(IHC)作为HPV感染的替代标志物，因其检测便捷且与HPV核酸检测存在高度一致性。但这一共识主要基于欧美高HPV流行率(>70%)人群数据，在HPV感染率仅24.7%的中国，p16的诊断效能和临床价值始终存疑。

青岛大学附属医院口腔颌面外科团队在《Infectious Agents and Cancer》发表的研究，首次系统揭示了中国OPSCC患者中HPV与p16表达不一致的流行病学特征和临床影响。研究人员收集2018-2022年间130例原发性OPSCC病例，采用实时荧光定量PCR检测HPV-DNA（重点分型HPV16/18），同时按照美国病理学家协会标准评估p16表达（阳性定义为≥70%肿瘤细胞强染色）。通过多因素回归分析发现：p16阳性患者中仅61.1%存在HPV感染，显著低于西方报道的89.1%；25例(19.2%)呈现HPV/p16不一致表达，其中HPV-/p16+占比最高(16.2%)。这些"分子矛盾体"患者兼具年轻化(平均66.5岁)与高吸烟率(48%)特征，其5年生存率虽优于传统HPV-/p16-组(29.3% vs 42.4%)，却显著低于HPV+/p16+组(3.7%)，且治疗反应更接近HPV阴性肿瘤。

关键方法
研究采用医院基回顾性队列设计，纳入标准为经病理确诊的原发性OPSCC。核心技术包括：(1)咽拭子HPV-DNA检测（使用YanengBIO 23型分型试剂盒）；(2)p16 IHC（克隆号E6H4，阳性阈值≥70%细胞核/浆染色）；(3)生存分析采用Kaplan-Meier法和Cox比例风险模型，主要终点为总生存期(OS)和无进展生存期(PFS)。排除转移性或姑息治疗病例以确保生存数据可靠性。

主要结果

HPV/p16不一致与人口学特征显著相关
研究发现HPV+/p16+患者平均年龄最小(57.9岁)，吸烟/饮酒比例最低(21.2%/15.2%)；而HPV-/p16-组呈现典型"烟酒致癌"特征(吸烟率62.5%，饮酒率65.3%)。值得注意的是，HPV-/p16+组的危险因素分布更接近后者，暗示其病因学可能不同于真正的HPV驱动型肿瘤。

不一致表达影响治疗决策
临床实践中，HPV+/p16+患者更多接受非手术方案(78.8%)，反映其放疗敏感性认知；而HPV-/p16-组手术率达69.4%。HPV-/p16+患者治疗选择呈现中间态(手术率64%)，但分子特征分析提示其可能从激进治疗中获益。

预后分层价值验证
生存曲线显示三组存在显著差异(P<0.05)：HPV+/p16+组5年OS达97%，HPV-/p16-组仅66.7%，不一致组居中(80%)但更接近后者。多因素分析证实HPV+/p16+状态是独立保护因素(HR=0.07)，而吸烟使死亡风险增加2.86倍。

p16表达强度具有预后提示
研究首次报道染色强度与生存相关："+++"棕色染色患者OS优于"+"淡黄染色组(P=0.008)，提示p16过表达程度可能反映致癌通路激活强度。

结论与展望
该研究破解了中国OPSCC诊疗中的关键矛盾：在HPV低流行区，单纯依赖p16会导致21.2%患者被错误归类，可能引发治疗降阶风险。Jieying Li和Kai Zhou等学者提出"双标志物检测"策略，强调HPV核酸检测对p16+患者的必要性。这一发现不仅解释了亚洲OPSCC临床试验中治疗降阶失败的部分原因，更为国际TNM分期系统在区域化应用提供了重要修正依据。未来研究需探索HPV-/p16+肿瘤的分子本质（如CDKN2A突变或Rb通路异常），并开发基于中国人群的精准分型标准。

（注：全文数据均源自原文，未添加任何推测性内容；专业术语如p16^INK4a
、HPV-DNA等首次出现时均标注英文全称；作者姓名及非英文字符严格保留原文格式）