基于基因组结构方程模型的多基因评分优化：提升ADHD与自闭症谱系障碍的鉴别诊断能力

本研究针对多基因评分(PGS)在精神疾病预测中特异性不足的难题，创新性采用基因组结构方程模型(GenomicSEM)技术，通过解析ADHD与自闭症谱系障碍(ASD)等10种精神疾病的遗传共变性，构建出具有更高鉴别力的新型PGS。结果表明，经GenomicSEM优化的PGS显著降低了与非目标表型的虚假关联，为精神疾病的精准诊断提供了新工具。

　　

在精神疾病遗传学研究领域，多基因评分(PGS)已成为预测疾病风险的重要工具，但其临床应用长期面临"高敏感性、低特异性"的困境。以注意缺陷多动障碍(ADHD)和自闭症谱系障碍(ASD)为例，这两种高度共病且遗传相关(r_g
≈0.3-0.5)的神经发育障碍，传统PGS存在显著的交叉预测现象——ADHD的PGS不仅能预测ADHD本身，还会"误报"抑郁症、物质滥用等非目标表型。这种"一因多效"现象源于精神疾病间复杂的遗传重叠，严重制约了PGS在鉴别诊断中的应用价值。

为解决这一关键问题，威斯康星大学麦迪逊分校的James J.Li团队在《Journal of Neurodevelopmental Disorders》发表创新研究。研究人员采用基因组结构方程模型(GenomicSEM)这一新兴技术，整合ADHD、ASD等10种精神疾病的GWAS(全基因组关联分析)数据，通过建立三级因子结构模型(内化维度、思维障碍维度和神经发育维度)，成功分离出疾病特异性遗传成分。研究团队在费城神经发育队列(PNC，n=4,789)和SPARK自闭症研究队列(n=5,045)中验证发现，新型PGS的鉴别力显著提升：在非临床样本中，GenomicSEM-ASD的PGS完全消除了对ADHD等6种非目标表型的预测；在ASD临床样本中，GenomicSEM-ADHD的PGS仅预测目标表型而不再关联共病症状。

关键技术方法包括：1)基于LDSC(连锁不平衡评分回归)构建10种精神疾病的遗传协方差矩阵；2)通过探索性/验证性因子分析确定最优三维度GenomicSEM模型；3)采用PUMAS算法优化PGS的p值阈值选择；4)在PNC和SPARK队列中评估传统PGS与GenomicSEM-PGS的预测效能差异。

【模型构建与验证】
通过分析10个精神疾病GWAS(总样本量>100万)，研究团队发现神经发育维度(ADHD/ASD/PTSD/抽动秽语综合征)与思维障碍维度(精神分裂症/双相障碍/强迫症)遗传相关性最低(r_g
=0.12)。这种层级结构使GenomicSEM能有效分解共享与特异遗传成分。

【鉴别效能提升】
在PNC队列中，传统ADHD-PGS关联6种非目标表型，而GenomicSEM-ADHD-PGS仅关联3种，且效应量降低37.7%。更显著的是，GenomicSEM-ASD-PGS完全消除了对非ASD表型的预测，实现"零误报"。

【跨队列一致性】
SPARK队列验证显示，传统ADHD-PGS在ASD患者中仍预测ADHD共病(r²
=0.004)，而GenomicSEM-ADHD-PGS完全失效(r²
≈0)，证明其严格区分了ASD共病与单纯ADHD的遗传基础。

【分子机制发现】
神经发育维度的GWAS鉴定出19个新位点，包括PAPPA2(rs147036913)和CSMD1(rs7830752)等神经发育相关基因，而单疾病GWAS中这些信号被噪声掩盖。

这项研究开创性地证明，传统精神疾病GWAS中约83%的显著位点(如ADHD-GWAS的12个位点中10个)实际反映的是跨疾病共享遗传效应。通过GenomicSEM提取的"纯净"遗传信号，不仅使PGS的鉴别准确率提升2-3倍，更揭示了神经发育障碍的核心基因网络。该成果为未来开发基于多组学数据的诊断分型系统奠定了方法学基础，尤其对ADHD与ASD的早期鉴别干预具有重要临床意义。正如作者强调，这种方法可推广至其他精神疾病，最终推动精神病学迈向"精准诊断"新时代。