间歇性θ爆发刺激（iTBS）通过调控炎症反应和脑血流促进缺血性脑卒中后神经血管修复的研究

本研究针对脑缺血再灌注损伤后神经功能恢复的关键难题，探索了间歇性θ爆发刺激（iTBS）对神经血管单元（NVU）的保护机制。复旦大学附属华山医院团队通过激光散斑血流成像、行为学评估及转录组测序等技术，发现iTBS可显著改善梗死侧异常灌注，减少神经元凋亡，并通过促进小胶质细胞M2型和星形胶质细胞A2型极化抑制炎症反应。该研究为缺血性脑卒中的非侵入性治疗提供了新策略，发表于《Molecular Brain》。

　　

脑卒中作为全球第二大死亡原因，其高致残率始终是临床治疗的痛点。尽管血管再通技术已显著改善患者预后，但超过三分之一的患者仍因缺血再灌注损伤导致的神经血管单元（Neurovascular Unit, NVU）功能障碍而遗留严重后遗症。这种损伤不仅涉及神经元死亡，更伴随着小胶质细胞和星形胶质细胞的异常激活引发的"炎症风暴"，以及脑血流（Cerebral Blood Flow, CBF）自动调节机制的崩溃。如何打破这一恶性循环，成为神经科学领域亟待解决的难题。

针对这一挑战，复旦大学附属华山医院联合多机构团队在《Molecular Brain》发表了一项突破性研究。该团队创新性地将非侵入性脑刺激技术——间歇性θ爆发刺激（intermittent theta burst stimulation, iTBS）应用于小鼠缺血再灌注模型，系统揭示了其对神经血管修复的多重保护机制。研究发现，iTBS不仅能通过调控小胶质细胞向抗炎M2型极化来减轻炎症反应，还能促进星形胶质细胞向A2型转化，从而增强其血管保护功能。更令人振奋的是，这种干预显著改善了急性期和亚急性期的异常脑血流灌注，为临床治疗提供了全新视角。

研究采用激光散斑血流成像技术动态监测脑血流变化，结合转录组测序分析炎症相关基因表达谱。通过Nissl染色和TUNEL检测评估神经元存活与凋亡，并利用免疫荧光染色观察小胶质细胞（标记物IBA1/CD86/CD206）和星形胶质细胞（标记物GFAP/C3d/S100A10）的极化状态。行为学评估包括mNSS神经功能评分、旷场实验和CatWalk步态分析，全面反映神经功能恢复情况。

iTBS缓解急性期异常高灌注
激光散斑成像显示，缺血再灌注10分钟后梗死侧出现显著高灌注（P=0.03），24小时后持续加剧（P=0.0001）。iTBS干预7天使高灌注区域减少42%（P=0.0002），14天后仍保持显著改善（P=0.029）。这种血流动力学改善与小鼠生存率提升呈正相关（P=0.0559）。

促进神经功能恢复
行为学检测呈现一致性改善：iTBS组mNSS评分降低37%（P<0.001），旷场运动距离增加53%（P<0.001）。CatWalk分析显示步态周期缩短（P<0.05），站立时间减少28%（P<0.01），提示运动协调性显著恢复。

抑制神经元凋亡
TUNEL/NeuN共染揭示iTBS使凋亡细胞减少61%（P<0.001），Nissl染色显示存活神经元密度提升2.3倍（P=0.0003）。转录组数据证实凋亡相关通路基因表达显著下调。

调控炎症微环境
免疫荧光显示iTBS组CD206⁺
M2型小胶质细胞增加3.1倍（P<0.001），而CD86⁺
M1型减少68%（P<0.001）。ELISA检测显示促炎因子IL-6（P=0.0015）、IL-1β（P=0.025）和IFN-γ（P=0.0008）水平显著降低。

增强血管-胶质细胞耦联
GFAP/CD31共染显示iTBS组血管密度增加40%（P=0.0135），星形胶质细胞末端包绕血管的比例提升2.2倍。同时A2型标记物S100A10表达升高4倍（P<0.001），而A1型标记物C3d下降65%（P<0.001）。

这项研究首次系统阐释了iTBS通过"免疫调节-血管保护"双途径促进神经血管修复的机制。其创新性体现在三方面：一是揭示了iTBS对脑血流长时程调控的作用，突破了传统神经调控技术的时效限制；二是明确了星形胶质细胞表型转换在血管保护中的关键作用；三是建立了非侵入性刺激与NVU功能重塑的直接证据链。这些发现为临床开发新型脑卒中康复方案提供了重要理论依据，尤其对解决再灌注后二次损伤这一世界性难题具有重大意义。未来研究可进一步探索iTBS参数优化及其与现有疗法的协同效应，推动转化应用。