综述：癌症治疗中的纳米医学：从实验室到临床的当前视角

《Molecular Cancer》：Nanomedicine in Cancer Therapeutics: Current Perspectives from Bench to Bedside

这篇综述深入探讨了纳米医学在癌症治疗中的最新进展，从被动靶向（EPR效应）到主动靶向（如配体修饰、细胞介导递送）和亚细胞器靶向策略，并强调了智能响应型纳米载体（如pH/酶/缺氧响应）和跨学科技术（AI、肿瘤芯片模型）对临床转化的推动作用。文章系统梳理了纳米药物面临的挑战（如异质性肿瘤微环境、蛋白冠效应）及解决方案，为下一代癌症纳米疗法提供了全面视角。

　　

引言

癌症作为全球第二大死因，预计到2050年将导致3500万人死亡。传统疗法（化疗、免疫调节）因缺乏特异性导致严重副作用，而纳米医学通过精准递送药物至肿瘤组织、细胞甚至亚细胞器，显著提高了治疗效果并降低毒性。纳米载体（脂质体、聚合物胶束、树枝状大分子等）可改善药物溶解度、延长循环时间，并利用肿瘤独特的病理特征（如EPR效应）实现富集。然而，仅约15种纳米药物获批临床，凸显了从实验室到病床的转化挑战。

EPR效应与被动靶向

EPR效应由Matsumura和Maeda于1986年提出，利用肿瘤血管的高通透性和淋巴回流缺陷实现纳米颗粒的被动蓄积。最佳粒径（50-150 nm）和PEG修饰可延长血液循环，但存在"加速血液清除"现象。临床数据显示EPR效应存在显著异质性，如肝癌中血管密度高而胰腺癌中渗透差。增强EPR的策略包括：

• 血管调节剂（血管紧张素-II、缓激肽）
• 物理方法（热疗、放疗增加血管通透性）

主动靶向策略

超越EPR的主动靶向通过表面修饰实现：

1. 血管靶向：VEGFR2/整合素α_v
   β₃
   /CD105抗体引导药物至肿瘤血管

2. iRGD肽：通过神经纤毛蛋白-1介导穿透致密肿瘤基质，在胰腺癌中提升硅纳米颗粒递送效率300%

3. 细胞 hitchhiking：

   • 巨噬细胞装载PLGA纳米粒穿透缺氧区域
   • 间充质干细胞（MSC）膜包被纳米粒实现骨肿瘤靶向
   • 红细胞（RBC）膜伪装联合CD47"别吃我"信号延长循环

4. 生物配体：

   • 抗体：抗EGFR西妥昔单抗使纳米颗粒摄取量提升5倍
   • 多糖：透明质酸靶向CD44过表达肿瘤
   • 适体：EpCAM适体在结肠癌中实现特异性沉默
   • 小分子：叶酸（FR⁺
     肿瘤）和ACUPA（前列腺特异性膜抗原靶向）

亚细胞器靶向

第三代纳米药物精准定位细胞器：

• 线粒体：TPP修饰的金纳米粒通过膜电位（-180 mV）富集，诱导ROS爆发
• 细胞核：NLS肽/NIR触发核膜破坏，增强阿霉素疗效
• 内质网：KDEL基序引导纳米粒诱发ERS应激
• 高尔基体：C6肽破坏肿瘤细胞分泌通路
• 溶酶体：吗啉修饰引发溶酶体膜透化

智能响应系统

动态调控纳米载体特性：

• pH响应：iCluster在酸性微环境中从100 nm解离为5 nm颗粒，穿透胰腺癌基质
• 酶响应：MMP2切割PEG壳暴露靶向配体
• 缺氧响应：偶氮苯连接器在低氧下释放NO增效放疗
• 多级策略：GSH触发电荷反转促进线粒体靶向

临床转化挑战

关键瓶颈包括：

1. 生产重现性：微流控技术将脂质体PDI控制在0.1以下
2. 模型局限性：患者来源异种移植（PDX）和肿瘤芯片更好预测人体反应
3. 生物屏障：蛋白冠使靶向效率降低60%
4. 成本效益：BIND-014（靶向PSMA纳米紫杉醇）III期显示剂量可降低50%

未来方向

AI驱动设计（如ANN优化等离子体纳米结构）、多细胞器协同靶向（如线粒体-内质网联合疗法）和自给药系统（如抗体偶联药物皮下注射）将成为突破点。通过整合跨学科技术，纳米医学有望实现真正个性化的癌症治疗。