传统中药复方通过激活Nrf2/GPX4通路抑制铁死亡改善肝纤维化的机制研究

本研究针对肝纤维化治疗机制不明的临床难题，通过动物实验揭示了"益气活血利水方"通过调控Nrf2/GPX4信号通路抑制铁死亡（ferroptosis）的新型作用机制。研究人员采用CCL4 诱导的SD大鼠模型，结合Fer-1（ferroptosis抑制剂）和3-MA（自噬抑制剂）干预，发现该复方可显著降低AST/ALT水平（p<0.05），上调GPX4/SLC7A11表达，为中药抗纤维化提供了科学依据。

　　

肝纤维化作为慢性肝病向肝硬化发展的关键病理阶段，目前临床治疗手段有限。传统中药虽展现疗效，但作用机制犹如"黑箱"。江西中医药大学附属医院团队在《Hereditas》发表的研究，犹如打开这个黑箱的钥匙，揭示了"益气活血利水方"通过Nrf2/GPX4通路调控铁死亡的全新机制。

研究采用5组SD大鼠实验设计，关键技术包括：CCL₄
诱导肝纤维化模型建立、HE/Masson染色病理分析、全自动生化仪检测AST/ALT、ELISA测定TNF-α、Western blot检测GPX4/Nrf2/SLC7A11蛋白表达。通过多组干预（单纯中药、中药+Fer-1、中药+Fer-1+3-MA）系统评估疗效。

【病理变化观察】
HE染色显示模型组出现显著门静脉周围脂肪变性和纤维化（METAVIR评分F3），中药干预组胶原体积分数降低46.3%（p<0.05）。Masson染色证实治疗组蓝色胶原沉积明显减少，其中联合Fer-1组效果最佳（胶原体积0.09±0.01 vs 模型组0.57±0.22）。

【血清指标分析】
中药组使AST从138.07±25.17 U/L降至111.02±4.22（p<0.05），Fe²⁺
水平降低38.6%，MDA（脂质过氧化标志物）从546.46±61.46 pg/mL降至473.48±21.15，证实其抗氧化和铁代谢调节作用。

【分子机制验证】
Western blot揭示核心发现：模型组GPX4和SLC7A11（system Xc^-
核心亚基）表达显著降低（p<0.05），而中药组使GPX4恢复至接近正常水平，SLC7A11上调2.1倍。特别值得注意的是，3-MA（自噬抑制剂）的加入使GPX4表达出现回落，提示自噬-铁死亡交互作用的存在。

结论部分指出，该复方通过三重机制发挥作用：激活Nrf2/GPX4抗氧化通路、抑制SLC7A11介导的铁死亡、调节铁代谢稳态。这为解释临床疗效提供了分子基础，特别是发现自噬可能通过降解铁蛋白（ferritin）促进铁死亡，为肝纤维化治疗提供了新靶点。研究局限性在于样本量较小（n=17），但创新性地将中医"益气活血"理论与现代铁死亡理论结合，为中药现代化研究树立了范式。