甲状旁腺激素预处理的BMSCs外泌体let-7a-5p通过抑制IL-6/STAT3通路延缓骨关节炎进展

本研究针对骨关节炎(OA)缺乏有效治疗手段的临床难题，创新性地发现甲状旁腺激素PTH(1-34)预处理的骨髓间充质干细胞(BMSCs)外泌体(ExoPTH )比普通BMSCs外泌体(ExoBMSC )具有更强的软骨修复能力。通过miRNA测序和功能验证，首次揭示let-7a-5p通过靶向抑制IL-6/STAT3信号通路促进软骨细胞增殖迁移、延缓OA进程，为开发新型OA治疗策略提供理论依据。

　　

骨关节炎(OA)作为困扰全球2.4亿人的退行性关节疾病，目前临床仅能缓解症状而无法逆转病程。软骨组织缺乏血管和神经支配的特性使其自我修复能力极其有限，现有干细胞疗法又面临疗效不稳定、可能诱发异位骨化等挑战。中山大学附属第七医院科研团队独辟蹊径，发现经PTH(1-34)预处理的骨髓间充质干细胞(BMSCs)分泌的外泌体(Exo^PTH
)展现出优于普通BMSCs外泌体(Exo^BMSC
)的软骨保护作用，相关成果发表于《Stem Cell Research》。

研究采用差异离心法分离外泌体，通过LPS诱导的C28/I2软骨细胞模型和胶原酶-2诱导的大鼠OA模型，结合miRNA测序、CCK-8增殖实验、划痕迁移实验等技术，系统评估了不同外泌体的治疗效果。

关键发现包括：

1. 外泌体表征与功能验证：透射电镜显示Exo^PTH
   与Exo^BMSC
   均具有典型杯状形态，粒径60-150nm。功能实验证实Exo^PTH
   促进软骨细胞迁移的效果较Exo^BMSC
   提升约30%（图1），但两者抗凋亡能力无显著差异。

2. 关键miRNA鉴定：RNA测序发现let-7a-5p在Exo^PTH
   中表达量最高（图2A），KEGG分析提示其可能通过MAPK、TGF-β和JAK-STAT通路发挥作用（图2D）。

3. let-7a-5p功能机制：20nM let-7a-5p使软骨细胞增殖率提高2.1倍（图3D），迁移能力增强1.8倍（图4C）。WB证实其通过结合IL-6 3'UTR抑制STAT3磷酸化（图8B-D），进而下调MMP-13/ADAMTS-5等基质降解酶表达（图6-7）。

4. 体内疗效验证：关节腔注射let-7a-5p模拟物使OARSI评分降低47%（图5C），显著增加COL-2和AGG等软骨基质成分（图6C,7B）。

该研究首次阐明PTH预处理可通过外泌体"打包"递送let-7a-5p，突破传统干细胞疗法局限。其创新性体现在：①发现Exo^PTH
的疗效优势源于let-7a-5p富集；②揭示IL-6/STAT3是OA治疗新靶点；③提供无细胞治疗新策略。未来需进一步验证let-7a-5p与其他炎症因子的互作关系，并探索规模化生产临床级Exo^PTH
的可行性。