基于孟德尔随机化的可成药基因筛选揭示LAMA5是抽动秽语综合征的潜在治疗靶点

本研究针对抽动秽语综合征(TS)治疗靶点匮乏的现状，通过整合孟德尔随机化(MR)与DNA甲基化分析，首次发现LAMA5基因表达通过cg20752878等7个甲基化位点调控TS发病风险。该研究为TS的精准治疗提供了新靶点，发表于《Italian Journal of Pediatrics》。

　　

抽动秽语综合征（Tourette syndrome, TS）是一种让患儿和家长都备受困扰的神经发育障碍。患者不仅会出现不受控制的运动性和发声性抽动，88%的病例还伴随强迫症、注意力缺陷多动障碍等共病。现有药物如第二代抗精神病药虽然能缓解症状，但存在认知功能损害等副作用，更棘手的是，针对ADHD的药物可能加重抽动症状。这种"按下葫芦浮起瓢"的治疗困境，根源在于我们对TS的发病机制认识不足。

面对这一挑战，长春中医药大学的研究团队另辟蹊径，利用遗传学"天然随机试验"的优势开展了一项创新研究。他们采用两样本孟德尔随机化方法，将eQTLGen联盟提供的31,684人血液转录组数据与精神病基因组联盟4,819例TS患者数据相结合，系统分析了4,479个可成药基因与TS的因果关系。

研究团队运用了三大关键技术：1）基于连锁不平衡(clumping)的孟德尔随机化分析（r²
<0.1），筛选出40,356个满足工具变量三大假设的SNP；2）共定位分析（PP.H4>75%）验证基因与TS共享因果变异；3）通过mQTLdb数据库挖掘DNA甲基化介导的调控机制。

显著MR结果
通过逆方差加权法(IVW)发现12个基因表达与TS显著相关（FDR<0.05），其中RET、CAPNS1和LAMA5在共定位分析中显示出强证据（PP.H4>75%）。

DNA甲基化-eQTL-TS关系
LAMA5的7个甲基化位点（如cg20752878，OR=0.648）被证实通过调控基因表达影响TS风险，其中cg20752878甲基化水平每升高1个标准差，TS风险降低35.2%。

讨论与结论
这项研究首次揭示基底膜成分LAMA5是TS的潜在治疗靶点。从机制上看，LAMA5编码的层粘连蛋白α5可能通过影响皮质-纹状体-丘脑-皮质(CSTC)环路发育或神经免疫调控参与TS发病。值得注意的是，LAMA5突变此前仅与肾脏疾病相关，该发现拓展了其生物学功能认知。

研究创新性地整合了多组学数据：1）通过MR规避观察性研究的混杂偏倚；2）利用共定位分析确认因果变异共享；3）揭示DNA甲基化的表观遗传调控作用。这些发现不仅为TS提供了首个潜在精准治疗靶点，其"基因-表观-表型"的研究范式也为其他神经精神疾病研究提供了方法论参考。

临床转化方面，针对LAMA5的小分子抑制剂或甲基化调节剂可能成为新型治疗策略。但需注意研究局限性：1）结果需在不同族裔中验证；2）缺乏动物实验验证；3）环境因素影响未评估。未来研究可结合类器官模型和药物重定位策略加速临床转化。