综述：组蛋白与非组蛋白乳酸化修饰的分子机制、生物学功能、疾病关联及治疗靶点

这篇综述系统总结了近年来新发现的赖氨酸乳酸化（Kla）修饰，涵盖其分子机制（包括乳酸代谢、乳酸转移酶/去乳酸化酶调控）、检测技术（如质谱和CUT&Tag），以及组蛋白（H3K18la/H4K12la）与非组蛋白（如AARS1/ACSS2）乳酸化在癌症、神经退行性疾病和代谢紊乱中的关键作用，并探讨了靶向Kla的治疗潜力。

　　

分子机制：乳酸化修饰的化学基础与调控网络
赖氨酸乳酸化（Kla）是一种由乳酸驱动的翻译后修饰，通过将乳酰基团转移到赖氨酸ε-氨基上形成。这一过程依赖于乳酸代谢产物L-乳酰辅酶A（L-lactyl-CoA）的生成，其中乙酰辅酶A合成酶2（ACSS2）和GTP特异性琥珀酰辅酶A合成酶（GTPSCS）被鉴定为关键合成酶。Kla的动态平衡由"写入器"（如p300/CBP、KAT2A）、"擦除器"（HDAC1-3、SIRT3）和"阅读器"（如Brg1）共同调控。值得注意的是，D-乳酸可通过非酶促反应介导K_D-la
，而L-乳酸则通过酶促途径形成K_L-la
，两者在炎症和代谢调控中展现不同功能。

检测技术：从质谱到单细胞多组学
Kla的发现得益于高灵敏度质谱技术，尤其是通过特征性环状铵离子（Cyclm）实现精准位点鉴定。CUT&Tag技术与RNA-seq联用揭示了H3K18la在基因启动子区的富集规律，而新型纳米抗体单细胞技术（Nano-CT）可同步分析多种组蛋白修饰。这些技术进步为解析Kla的时空动态提供了关键工具。

组蛋白乳酸化：染色质重塑与基因调控
核心组蛋白（H2A/H2B/H3/H4）的28个Kla位点中，H3K18la和H4K12la研究最为深入。H3K18la通过激活NF-κB信号促进阿尔茨海默病的神经炎症，而H4K12la在微细胞中形成"糖酵解-PKM2"正反馈环。在心肌梗死修复中，H3K18la上调血管生成因子（VEGFA），而动脉粥样硬化中MECP2-K271la则通过抑制Ereg/MAPK通路稳定斑块。

非组蛋白乳酸化：功能多样性与疾病关联
超过9000个非组蛋白Kla位点被鉴定，包括：

• 代谢酶：HK2-Kla激活肝星状细胞促纤维化基因
• DNA修复蛋白：MRE11-K673la增强同源重组修复导致化疗抵抗
• 免疫调控因子：RIG-I-Kla通过NLRP3抑制抗肿瘤免疫
• 自噬相关蛋白：TFEB-K91la稳定蛋白结构促进溶酶体生成

疾病关联：从癌症到代谢紊乱
在肿瘤中，Kla通过三重机制驱动恶性进展：

1. 血管生成：YY1-K183la上调FGF2
2. 免疫逃逸：ALKBH5乳酸化促进IFN-β产生
3. 代谢重编程：β-catenin-Kla激活Wnt信号

神经系统疾病中，Tau-K677la通过铁死亡加重阿尔茨海默病，而TUFM-Kla则通过线粒体自噬缺陷导致脑损伤。糖尿病肾病中ACSF2-K182la诱导线粒体功能障碍，而妊娠糖尿病则与胎盘H3K23la异常相关。

治疗前景：从机制到临床转化
靶向策略包括：

• 乳酸代谢干预：MCT1/4抑制剂阻断乳酸穿梭
• 酶特异性调控：ACSS2-KAT2A相互作用阻断肽增强PD-1疗效
• 表观遗传编辑：SIRT3激动剂降低H3K9la改善食管癌

挑战与展望
当前研究存在三大瓶颈：D-乳酸修饰的普适性尚未明确、"阅读器"蛋白鉴定不足、以及多修饰位点的竞争机制不清。未来研究可聚焦Kla特异性酶的发现，以及基于纳米抗体的单细胞多组学技术应用，为代谢-表观遗传交叉研究开辟新范式。