综述：AMPK/GDF15轴：二甲双胍在缺血性卒中中神经保护作用的新靶点

这篇综述深入探讨了二甲双胍（Metformin）通过调控AMPK/GDF15轴在缺血性卒中（Ischemic Stroke）中的双重作用机制，揭示了其抗炎、抗氧化及促神经再生等神经保护效应，同时分析了争议性观点与潜在临床转化价值。

　　

引言

二甲双胍作为2型糖尿病（T2D）的一线药物，具有多重效应，包括抗炎、抗氧化和血管保护作用。近年研究发现其对缺血性卒中具有神经保护潜力，但争议性证据表明其可能加重病理过程，可能与AMPK（AMP-activated protein kinase）和GDF15（growth differentiation factor 15）信号通路的差异调控相关。

二甲双胍的药理学

二甲双胍通过抑制线粒体复合物I减少ATP生成，激活AMPK，进而抑制糖异生并增强胰岛素敏感性。其作用机制复杂，涉及肠道菌群调节、胆汁酸代谢及GDF15表达上调。值得注意的是，二甲双胍可穿透血脑屏障（BBB），但需时间积累有效浓度。

缺血性卒中的病理机制

缺血性卒中占卒中类型的87%，由脑血流中断引发能量危机，导致ATP耗竭、钙超载、兴奋性毒性及线粒体功能障碍。后续的氧化应激和神经炎症进一步加剧神经元损伤，形成恶性循环。

二甲双胍在缺血性卒中中的作用

神经保护证据：

• 临床前研究：二甲双胍（50 mg/kg）通过AMPK依赖途径促进血管生成和神经发生，减少梗死体积。其调控lncRNA-H19/miR-148a-3p/ROCK2轴可减轻氧化应激损伤。
• 临床研究：长期使用二甲双胍的T2D患者卒中风险降低，且急性期治疗改善神经功能评分（如NIHSS）。

争议性发现：
急性期AMPK过度激活可能通过乳酸酸中毒加重损伤，而慢性治疗则通过抑制mTOR和促炎因子（如TNF-α）发挥保护作用。

AMPK的双刃剑效应

AMPK在能量应激下激活，短期加剧神经元凋亡（如通过NO合成酶途径），但长期激活可增强线粒体自噬和抗氧化基因表达。动物模型中，AMPKα2敲除小鼠丧失二甲双胍的神经保护效应，证实其核心作用。

GDF15的神经调节作用

GDF15作为应激因子，在缺血后脑组织中表达上调，通过GFRAL受体抑制炎症并促进神经元存活。临床数据显示，高基线GDF15水平与卒中严重度和死亡率相关，但可能反映代偿性保护机制。

AMPK/GDF15轴的交互作用

二甲双胍通过AMPK-p53轴诱导GDF15表达，后者反馈激活AMPK，形成正循环。这一通路在抑制NF-κB炎症信号和维持能量平衡中至关重要。

结论与展望

二甲双胍的神经保护作用取决于AMPK/GDF15轴的时空激活模式：急性期可能有害，而慢性期显著获益。未来需探索靶向调控该通路的精准治疗策略，并开展更多临床转化研究。