综述：胃肠道肿瘤免疫治疗的综合评述——聚焦PARP抑制剂联合疗法的作用

这篇综述深入探讨了DNA损伤应答（DDR）缺陷与胃肠道（GI）癌症治疗的关系，重点分析了PARP抑制剂（PARPi）联合免疫疗法的最新进展。文章指出，针对同源重组（HR）状态评估的局限性，亟需建立GI癌症特异性PARPi敏感性标准，并强调了DDR靶向治疗与免疫治疗的协同潜力。

　　

DNA损伤应答缺陷：胃肠道癌症的治疗瓶颈

基因组不稳定性是癌症发展的核心驱动力，而DNA损伤应答（DDR）系统缺陷在胃肠道（GI）肿瘤中尤为突出。尽管PARP抑制剂（PARPi）已在BRCA1/2突变乳腺癌和卵巢癌中取得突破，但GI癌症的靶向治疗仍显著落后。现有评估体系依赖其他癌种的同源重组（HR）修复状态标准，这种"拿来主义"导致治疗预测准确性受限。

PARP抑制剂的跨界应用挑战

PARPi通过"合成致死"机制选择性杀伤HR缺陷肿瘤细胞，但其在GI癌症中的疗效预测存在三大盲区：HR状态定义不统一、肿瘤微环境异质性大、免疫应答调控机制不明。值得注意的是，某些微卫星稳定型（MSS）结肠癌对PARPi敏感，提示可能存在未知的DDR调控通路。

免疫联合疗法的协同效应

PARPi诱导的DNA损伤可增加肿瘤新抗原负荷，同时上调PD-L1表达，这为免疫检查点抑制剂（ICI）的联合应用提供理论依据。临床前研究显示，PARPi联合抗PD-1治疗能使冷肿瘤转化为热肿瘤，显著提高CD8⁺
T细胞浸润。在胃癌模型中，ATM缺失背景下PARPi与CTLA-4抑制剂的组合展现出协同抗肿瘤活性。

临床转化中的关键问题

当前亟需开发GI癌症特异的生物标志物体系，包括但不限于：

• 基于全外显子测序（WES）的HRD评分优化
• 肿瘤突变负荷（TMB）与DDR基因突变的相关性分析
• 免疫微环境动态监测技术

未来研究方向

第三代PARPi如talazopari能同时抑制PARP1/2和PARP7，可能克服现有耐药问题。而将DDR抑制剂与个性化癌症疫苗、T细胞疗法等新兴免疫手段结合，或将成为GI癌症治疗的新范式。需要特别关注的是， RAS突变亚型可能影响PARPi-ICI组合疗效，这提示精准分型对联合治疗方案设计的重要性。