综述：ERK信号通路在创伤性脑损伤中的研究进展：机制与治疗潜力

这篇综述系统阐述了细胞外信号调节激酶1/2（ERK1/2）通路在创伤性脑损伤（TBI）中的双刃剑作用：时空特异性激活可调控神经元存活（通过抗凋亡、促自噬）和血管修复，而过度激活则加剧氧化应激（ROS）、神经炎症（NLRP3）和铁死亡（GPX4）。靶向ERK的药物（如四氢姜黄素）通过精确调控其功能域活性，为TBI病理干预提供了新思路。

　　

Abstract
创伤性脑损伤（TBI）作为全球致残致死的主因之一，其复杂的继发性损伤机制涉及氧化应激、神经炎症、凋亡和铁死亡等多重病理过程。临床治疗目前仍以症状管理为主，缺乏针对核心通路的有效干预策略。

ERK1/2的双重调控机制
ERK1/2通路在TBI中呈现时空特异性激活模式：早期（24小时内）磷酸化ERK1/2（p-ERK1/2）通过上调BDNF/TrkB通路促进神经元存活，而持续激活（72小时后）则通过ROS/JNK轴加剧线粒体凋亡（Bax/Bcl-2失衡）。星形胶质细胞中ERK1/2的差异性激活可驱动其向A1型（促炎）或A2型（神经保护）表型转化。

核心病理环节的分子互作
在铁死亡调控中，ERK1/2通过直接磷酸化ACSL4（长链脂酰辅酶A合成酶4）促进脂质过氧化，而抑制剂U0126可恢复GPX4⁺
谷胱甘肽系统的抗氧化功能。自噬流监测显示，适度激活ERK1/2增强LC3-II/Beclin-1依赖的自噬清除，但过度激活导致p62/SQSTM1堆积引发自噬溶酶体功能障碍。

治疗转化前景
动物模型证实：四氢姜黄素（THC）通过抑制ERK1/2的核转位减少小胶质细胞IL-1β释放，而乌司他丁（UTI）通过ERK/PPARγ通路改善血脑屏障完整性。这些发现为开发时空特异性ERK调节剂提供了理论依据——例如针对神经元与胶质细胞亚群设计差异化的给药策略。

未来挑战
当前研究尚需解决ERK1/2异构体（ERK1 vs ERK2）的细胞特异性功能、以及其与MAPK家族其他成员（如p38）的crosstalk问题。单细胞测序和空间转录组技术将有助于解析ERK通路在TBI微环境中的精确调控网络。