可卡因与海洛因交替自我给药对大鼠药物相关动机及超声发声的影响：动机与情感反应的分离现象

这篇研究通过交替给予大鼠可卡因（cocaine）和海洛因（heroin），结合固定比率（FR1）、行为经济学（BE）和渐进比率（PR）三种自我给药模式，系统评估了药物动机与超声发声（USVs）的关系。研究发现，尽管大鼠对两种药物的动机相似，但情感反应（通过50 kHz USVs评估）存在显著差异，且阿片拮抗剂纳曲酮（naltrexone）选择性降低海洛因的动机和USVs，揭示了动机与“愉悦感”的潜在分离机制。

　　

引言

物质使用障碍的治疗研究亟需动物模型支持。尽管多数成瘾研究聚焦单一药物，但人类多药滥用现象普遍，尤其是可卡因与海洛因联用（30-80%海洛因依赖者同时使用可卡因）。本研究通过大鼠交替自我给药模型，探索多药使用对动机和情感反应的影响，并评估阿片拮抗剂纳曲酮的干预效果。

方法

动物与手术：24只雄性Lister Hooded大鼠植入颈静脉导管，在反向光周期下进行食物限制。通过磁力血管通路按钮（优于传统套管）维持导管通畅。
实验设计：分为四个阶段：

1. FR1训练：交替给予可卡因（250 μg/kg/输注）和海洛因（50 μg/kg/输注），共12次。
2. 行为经济学：剂量按对数级递减（可卡因：250→8 μg/kg；海洛因：50→1.6 μg/kg），评估需求曲线参数（Q₀
   、P_max
   ）。
3. PR测试：递增杠杆按压要求（1→737次/输注），评估纳曲酮（3 mg/kg）对动机（断点）和USVs的影响。
   USV记录与分析：使用DeepSqueak软件分类50 kHz（FM/Non-FM/Trill）和22 kHz USVs，关联药物摄入行为。

结果

FR1训练：

• 大鼠对可卡因和海洛因的摄入均逐日增加（线性 vs. S型曲线），可卡因摄入量更高。
• 50 kHz USVs集中在给药初期（前10分钟），但未随训练次数变化，22 kHz USVs无显著差异。

行为经济学：

• 剂量降低时，海洛因摄入量补偿性增加，而可卡因呈倒U型响应。
• 50 kHz USVs（尤其FM和Trill）随剂量减少而下降，提示情感反应与药物剂量直接相关。
• 需求分析显示，海洛因的P_max
  更高，但经Q₀
  标准化后（nP_max
  ）两药动机无差异。

PR与纳曲酮：

• 纳曲酮选择性降低海洛因断点（非可卡因），并减少其50 kHz USVs（FM持续至次日）。
• 可卡因组的22 kHz USVs在注射应激后增加，可能与情境焦虑相关。

讨论

动机与情感的分离：

• USVs频率与动机不完全一致，尤其在剂量变化时，支持“激励敏感化理论”中“想要”（wanting）与“喜爱”（liking）的神经机制差异。
• 纳曲酮对海洛因的长效抑制（USVs持续降低）提示环境线索的情感价可能被重塑。

局限与展望：

• 缺乏单一药物对照组，且未纳入雌性动物（已知性激素影响成瘾行为）。
• 未来需结合间歇性给药（IntA）和更长期程，模拟人类成瘾的异质性。

结论

交替使用可卡因和海洛因的大鼠表现出相似的动机强度，但情感反应模式迥异。纳曲酮对海洛因动机和USVs的特异性调控，为多药滥用治疗提供了新视角，强调需同时靶向动机和情感回路。