NF2基因突变状态对胸膜间皮瘤患者转录组特征及治疗反应的调控机制研究

本研究针对胸膜间皮瘤(PM)中NF2基因突变对肿瘤生物学特性的影响机制展开深入探索。研究人员通过整合TCGA数据库和单细胞测序数据，系统分析了NF2突变对免疫微环境、细胞因子信号和化疗敏感性的调控作用，发现NF2突变导致Hippo通路失调、特定免疫细胞浸润增加（如嗜碱性粒细胞和幼稚B细胞）以及NRG1/TGFB3等细胞因子表达改变，为开发靶向治疗策略提供了新依据。该成果发表于《Journal of the Egyptian National Cancer Institute》，对实现PM精准诊疗具有重要价值。

　　

胸膜间皮瘤(PM)是一种与石棉暴露密切相关的致命性癌症，患者中位生存期不足1年。尽管已知NF2基因（编码Merlin蛋白）突变在PM中高频发生（约22%），但其对肿瘤微环境重塑和治疗反应的影响机制尚不明确。这一知识缺口严重制约了靶向治疗的开发。为此，来自哥伦比亚国家癌症研究所等机构的研究团队Carlos Orozco-Castano等人在《Journal of the Egyptian National Cancer Institute》发表重要成果，首次通过多组学整合分析揭示了NF2突变如何重塑PM的生物学特征。

研究采用TCGA队列的82例PM样本RNA-seq数据，结合单细胞测序（GSE190597），运用xCell算法解析免疫/基质浸润，通过Cytosig预测细胞因子活性，并利用pRRophetic模型评估化疗敏感性。关键实验技术包括：差异表达分析（Limma Voom）、功能富集分析（GO/KEGG）、生存分析（Kaplan-Meier）和单细胞聚类（Seurat）。

Mutational status of NF2 gene in the PM
研究发现NF2是PM中最常突变基因（21.8%），突变位点遍布整个基因导致功能丧失。值得注意的是，这些突变与组织学亚型、分期或年龄无关，提示其可能作为独立驱动因素。

Methylation, mutational and expression status of NF2 gene
表观调控分析显示NF2启动子低甲基化（≤0.2396）患者生存期显著延长（p=0.029），但mRNA表达水平和突变状态与预后无直接关联，暗示表观修饰可能比基因表达更具临床意义。

Differential expression analysis
NF2突变肿瘤呈现独特转录特征：MYL7、HOXA11等基因显著上调（logFC>2），这些基因与细胞粘附、EMT（上皮-间质转化）和Wnt/β-catenin通路激活相关。生存分析证实HOXA11高表达患者死亡风险增加2.3倍（p<0.01）。

Immune and stromal cell infiltration
xCell分析发现NF2突变样本中嗜碱性粒细胞（p=0.008）、幼稚B细胞（p=0.012）和周细胞（p=0.038）浸润增加，提示突变可能通过改变免疫微环境促进肿瘤进展。

Prediction of chemotherapeutic response
药敏预测显示NF2突变肿瘤对拓扑异构酶抑制剂喜树碱（camptothecin，p=0.041）和长春碱（vinblastine，p=0.045）更敏感，而野生型对Akt抑制剂VIII响应更佳（p=0.032），为个体化用药提供依据。

Cytokine signaling
Cytosig分析揭示NF2突变导致NRG1（p=0.022）、TGFB3（p=0.015）信号增强而FGF2（p=0.031）活性降低，这种独特的细胞因子网络可能通过ERBB受体激活促进恶性表型。

Single cell analysis
单细胞测序发现NF2阴性/TGFB3阳性恶性细胞亚群（Cluster 0）高表达免疫调节相关基因，而TENM2阳性亚群（Cluster 1）呈现mTORC1信号和糖酵解激活，证实了肿瘤内异质性与NF2状态的关联。

该研究首次系统阐明NF2突变通过多重机制影响PM进展：① 破坏Hippo-YAP通路调控；② 重塑免疫微环境组成；③ 激活独特的细胞因子网络；④ 改变代谢特征。这些发现不仅为PM分子分型提供新标准，更揭示了靶向NRG1/ERBB信号、免疫检查点或代谢重编程的治疗潜力。尤其值得注意的是，NF2突变状态可作为化疗药物选择的预测标志，这对改善当前以铂类为主的标准化疗方案具有重要临床意义。未来研究需在更大队列中验证这些发现，并探索表观遗传调控（如甲基化）与NF2功能的交互作用。