肠道菌群与血清代谢物对特发性正常压力脑积水的因果关联：一项双样本孟德尔随机化研究

本研究通过孟德尔随机化（MR）方法，系统评估了肠道菌群及其代谢物与特发性正常压力脑积水（INPH）的因果关系。研究人员利用大规模基因组关联研究（GWAS）数据，发现9种菌群和25种代谢物与INPH风险显著相关，揭示了“肠-脑轴”在INPH发病中的潜在机制，为靶向干预提供了新方向。

　　

特发性正常压力脑积水（Idiopathic Normal Pressure Hydrocephalus, INPH）是一种以步态障碍、认知下降和尿失禁为特征的老年神经系统疾病，其发病率随年龄增长显著上升。尽管脑室分流手术可缓解症状，但INPH的病理机制仍不明确。近年研究发现，肠道菌群失调与阿尔茨海默病、帕金森病等神经退行性疾病密切相关，而INPH患者也表现出独特的肠道菌群特征。然而，观察性研究无法排除混杂因素和反向因果关系的干扰，肠道菌群及其代谢物是否直接参与INPH发病尚需因果证据。

为解决这一问题，哈尔滨医科大学附属第二医院神经外科的王文才、刘梦豪等团队在《BMC Neurology》发表了一项开创性研究。该研究首次采用孟德尔随机化（Mendelian Randomization, MR）方法，利用大规模基因组关联分析（GWAS）数据，系统评估了196种肠道菌群和486种血清代谢物与INPH的因果关系。研究通过逆方差加权（IVW）等五种MR分析方法，结合敏感性检验，发现9种菌群（如Clostridiales、Melainabacteria）和25种代谢物（如脱氧胆酸、β-羟基异戊酸酯）与INPH存在显著因果关联，其中部分菌群通过调控神经炎症和代谢毒性影响INPH风险。

研究方法上，团队整合了MiBioGen联盟的18,340例肠道菌群GWAS数据、KORA和TwinsUK研究的7,824例代谢物数据，以及芬兰FinnGen项目的767例INPH病例与375,610例对照数据。通过严格筛选工具变量（IVs），采用IVW为主的分析方法，辅以MR-Egger和加权中位数法验证，并通过Cochran's Q检验和留一法确保结果稳健性。

主要结果

1. 肠道菌群与INPH的因果关系：

   • 保护性菌群：Clostridiales目（OR=0.51）、Eubacterium eligens组（OR=0.35）等通过产生短链脂肪酸抑制神经炎症。
   • 风险性菌群：Melainabacteria纲（OR=1.51）、Dialister属（OR=2.34）可能通过合成β-甲基氨基-L-丙氨酸等神经毒素促进INPH。

2. 血清代谢物的因果效应：

   • 脱氧胆酸（OR=0.70）和丙酰肉碱（OR=0.38）等代谢物通过改善脑脊液（CSF）动态平衡降低风险；
   • 二十二碳六烯酸（DHA; 22:6n3）（OR=2.73）和异戊酸（OR=3.11）等促炎代谢物增加INPH风险。

3. 机制探讨：
   菌群衍生代谢物如异戊酸通过抑制组蛋白去乙酰化酶（HDAC）导致tau蛋白异常乙酰化，而吡咯谷氨酰胺可能竞争性阻断神经元谷氨酸转运体（EAAT2），诱发兴奋性毒性。

结论与意义
该研究首次从遗传学角度证实了肠道菌群及其代谢物与INPH的因果关系，揭示了“肠-脑轴”在INPH中的关键作用。风险菌群（如Dialister）和代谢物（如DHA）可能通过神经炎症、线粒体功能障碍等途径促进INPH，而保护性菌群（如Clostridiales）则通过抗炎代谢物发挥拮抗效应。这些发现为INPH的早期筛查提供了潜在的生物标志物，并为靶向调节肠道菌群的干预策略（如益生菌或代谢物补充）奠定了理论基础。未来需通过动物实验和临床队列验证特定菌株的调控机制，推动INPH的精准防治。