LAGE3基因新变异导致的非典型Galloway-Mowat综合征：两兄弟病例揭示基因型-表型谱扩展与治疗新策略

本研究报道了携带LAGE3基因新变异(c.389T>G)的两兄弟病例，首次发现该变异可导致不伴小头畸形、发育迟缓等典型特征的Galloway-Mowat综合征(GAMOS)。通过全外显子测序和临床随访，研究者揭示了迟发型肾病综合征(NS)对免疫抑制治疗的良好反应，为LAGE3相关疾病的诊断和预后评估提供了新视角。论文发表于《BMC Pediatrics》，拓展了该基因的临床表型谱。

　　

基因缺陷与罕见病的迷雾
在遗传性肾病领域，Galloway-Mowat综合征(GAMOS)如同一座错综复杂的迷宫，其特征性表现为肾病综合征(NS)合并神经系统异常。作为KEOPS复合体的关键组分，LAGE3基因变异可导致严重的多系统损害，全球此前仅报道6例患儿且均在3岁前发病，多数伴有小头畸形和发育迟缓，预后极差。这种罕见病的临床异质性使得诊断和治疗面临巨大挑战——是否存在不伴神经症状的温和表型？迟发型病例能否通过干预改善预后？郑州大学附属儿童医院的研究团队通过发现一对特殊兄弟病例，为解开这些谜题提供了关键线索。

破译非典型病例的遗传密码
研究团队报道了9岁和5岁的兄弟俩，均表现为肾病综合征但肾脏病理类型不同（分别为微小病变病MCD和未活检），携带相同的LAGE3基因新错义变异c.389T>G(p.V130G)。通过全外显子测序和家系共分离分析确认变异来源，结合生物信息学工具预测变异致病性。临床评估采用标准化生长参数测量、肾脏活检和24小时尿蛋白定量，治疗上采用糖皮质激素联合他克莫司的免疫抑制方案。

颠覆认知的临床发现
病例特征
两患儿均表现高拱腭但无小头畸形（头围50cm/49.5cm，均高于-2SD），神经系统发育正常。哥哥9岁发病时血清白蛋白24.6g/L，24小时尿蛋白3.538g；弟弟5岁发病时尿蛋白2.647g/24h，均符合肾病综合征标准。

治疗反应
初始激素治疗无效后，加用他克莫司使尿蛋白转阴：

• 哥哥治疗8个月后停用激素，肾功能保持正常（血肌酐17.3μmol/L）
• 弟弟治疗10个月后停药，随访显示良好预后

基因分析
变异位于LAGE3蛋白高度保守的Pcc1结构域（图2B），与已报道致病变异p.F137S、p.V106F相邻（图2C）。虽部分生物信息学工具预测为良性，但家系共分离和临床表型支持其致病性。

机制与临床的桥梁
研究首次证实LAGE3变异可导致孤立性肾病综合征：

1. 拓展表型谱：迟发型（最晚9岁发病）且无神经症状的病例刷新认知
2. 治疗启示：钙调磷酸酶抑制剂(CNI)对遗传性肾病可能有效，挑战传统治疗观念
3. 基因-表型关联：Pcc1结构域不同变异可能导致功能损伤程度差异，解释临床异质性

改写临床实践的意义
该研究将LAGE3相关病例报告增至8例，揭示三个重要转变：

1. 诊断标准需更新：高拱腭可能成为LAGE3变异的关键提示特征，无需拘泥于神经症状
2. 预后评估分层：错义变异可能保留部分蛋白功能，较剪切变异预后更佳
3. 治疗策略优化：对特定基因变异导致的SRNS，CNI可作为一线选择

这些发现为罕见病精准诊疗提供了范本，未来需通过建立国际病例登记系统、开展体外功能实验（如t⁶
A修饰活性检测）进一步验证变异致病机制。郑州团队的工作证明，即使是单基因疾病，深入的表型-基因型分析也能为临床决策开辟新路径。