GX-I7（efineptakin alfa）长效IL-7通过扩增外周CD8+ /CD4+ T细胞及肿瘤浸润淋巴细胞（TILs）改善晚期实体瘤患者免疫微环境的临床研究

本研究针对晚期实体瘤患者T细胞缺陷导致的免疫治疗应答不足问题，开展GX-I7（rhIL-7-hyFc）的Ⅰb期剂量递增试验。结果显示，这种长效IL-7融合蛋白可安全诱导外周CD8+ /CD4+ T细胞及TILs的剂量依赖性扩增，为联合免疫治疗奠定基础。

　　

在肿瘤免疫治疗领域，T细胞数量不足和功能缺陷是制约疗效的关键瓶颈。尽管免疫检查点抑制剂（ICI）革新了晚期肿瘤治疗格局，但淋巴细胞减少症患者往往应答率低下。研究表明，化疗或放疗诱导的淋巴细胞减少与生存期缩短显著相关，而肿瘤微环境中TILs的匮乏更是直接削弱免疫治疗效果。这一背景下，如何安全有效地扩增功能性T细胞成为亟待解决的难题。

白细胞介素-7（IL-7）作为T细胞稳态调控的核心细胞因子，能促进T细胞发育、增殖和存活。然而天然IL-7半衰期仅4-6小时，严重限制其临床应用。为解决这一难题，来自韩国多家医疗机构的研究团队开发了GX-I7（efineptakin alfa）——通过杂交Fc（hyFc）技术将重组人IL-7半衰期延长6倍的新型融合蛋白。这项发表于《British Journal of Cancer》的Ⅰb期研究，首次在晚期实体瘤患者中验证了其安全性及免疫调节作用。

研究采用经典3+3设计进行剂量递增（60-1700μg/kg），通过ELISA检测药代动力学（PK），流式细胞术分析淋巴细胞亚群，并利用多重免疫组化（IHC）评估TILs变化。队列包含35例标准治疗失败的转移性实体瘤患者，主要终点为确定最大耐受剂量（MTD）和推荐Ⅱ期剂量（RP2D）。

结果
安全性
GX-I7在≤1200μg/kg剂量下耐受性良好，主要不良事件为1-2级注射部位反应（71.4%）和发热（34.3%）。1700μg/kg组出现3级超敏反应，确立MTD为1200μg/kg。值得注意的是，尽管90%患者产生抗药抗体（ADA），但未影响药物活性。

药代动力学
血清浓度呈现剂量依赖性增长，C_max
和AUC_last
与剂量线性相关（R²

0.91）。半衰期达60.8-139.7小时，显著优于天然IL-7。

药效学
所有剂量组均观察到：

• 外周血淋巴细胞（ALC）、CD8⁺
  和CD4⁺
  T细胞显著增加（*p<0.05）
• Ki67⁺
  T细胞比例第7天达峰，证实增殖激活
• CD127（IL-7Rα）短暂下调后恢复，反映受体动态调节
• 记忆T细胞亚群（尤其是初始T细胞）扩增显著
• 5例活检患者肿瘤组织CD8⁺
  /CD4⁺
  TILs增加3.1倍（**p<0.01）

讨论与意义
该研究首次证实长效IL-7可双向调节外周和肿瘤局部T细胞池。其独特价值在于：

1. 突破性技术：hyFc融合使给药间隔延长至6周，远超既往IL-7制剂
2. 微环境重塑：同步提升循环T细胞和TILs，为"冷肿瘤"转化提供新策略
3. 联合潜力：1200μg/kg q6w的RP2D方案为与ICI、化疗等联用奠定基础

局限性在于样本量小且瘤种异质性高。目前GX-I7联合PD-1抑制剂的Ⅱ期试验正在进行，未来需探索最佳联合方案及生物标志物。这项研究为逆转肿瘤免疫抑制微环境提供了创新工具，可能重新定义淋巴细胞减少患者的治疗范式。