灵长类前额叶皮层记忆更新的神经机制：电刺激揭示工作记忆动态编码的因果证据

本研究通过创新的眼动n-back任务结合单细胞记录技术，首次在灵长类前额叶皮层(PFC)中发现两类关键神经元：持续编码空间记忆的"记忆神经元"和特异性标记记忆清除的"消退神经元"。研究人员采用支持向量机(SVM)解码和精准电刺激技术，证实PFC神经元群不仅存储工作记忆信息，更通过动态更新机制指导行为选择，为理解执行功能障碍疾病提供新靶点。

　　

在认知神经科学领域，工作记忆(working memory)被喻为大脑的"便签本"，它让我们能够暂时保存和处理信息以指导行为。然而这个便签本如何实现信息的实时更新？这个问题困扰着研究者数十年。传统观点认为前额叶皮层(prefrontal cortex, PFC)通过持续放电维持记忆，但越来越多的证据表明，记忆的主动清除机制同样至关重要。就像烹饪时需要不断清理用过的食材位置记忆才能记住新步骤，这种动态平衡的神经机制却一直是个黑箱。

日本北海道大学的研究团队在《Communications Biology》发表突破性成果。他们设计精巧的眼动n-back任务训练猕猴，结合单细胞记录、群体解码和精准电刺激技术，首次揭示PFC中存在专门标记记忆清除的"消退神经元"(Extinction neurons)，并与传统"记忆神经元"(Memory neurons)形成动态平衡，为工作记忆更新提供神经基础。该研究不仅阐明认知灵活性的细胞机制，更为精神分裂症、强迫症等执行功能障碍疾病提供新的干预思路。

研究采用三项关键技术：1)创新的眼动n-back行为范式，要求猕猴根据规则记住1-back或2-back的视觉线索位置；2)在PFC区域进行单电极记录，通过广义线性模型(GLM)量化视觉、记忆、消退、规则和顺序五种神经信号成分；3)时序精确的电刺激干预，在特定记忆阶段施加100Hz微电流刺激验证因果关系。实验对象为3只成年日本猕猴(Macaca fuscata)，记录152个PFC神经元活动并进行67个位点的电刺激验证。

【行为表现特征】
通过设计1-back和2-back两种记忆负荷条件，研究人员发现猕猴在2-back任务中错误率显著更高(77-89% vs 88-97%)，且反应时更短(194±29ms vs 208±51ms)，表明认知负荷差异。有趣的是，2-back条件下的眼跳轨迹会主动偏离最新记忆位置，暗示神经系统存在主动抑制机制。

【记忆更新神经机制】
在152个记录神经元中，约60个显示空间记忆的持续性编码，61个表现特异性消退信号。如图2所示，消退神经元仅在记忆需要清除时爆发性放电，这种活动具有空间选择性且偏好对侧视野。

群体分析显示，两类神经元活动存在显著规则×顺序交互作用(p<5.71×10^-7
)，构成动态平衡的记忆更新系统。

【群体解码预测】
支持向量机分析表明，仅需89个神经元即可达到90%的规则解码准确率。特别值得注意的是，在错误试验中，2-back错误时的神经活动模式与正确1-back试验相似，证实PFC活动直接预测行为选择。

【因果性验证】
电刺激实验获得决定性证据：在2-back任务中对PFC外侧部施加刺激，选择性地消除对侧空间记忆(错误率增加p=2.21×10^-4
)，而1-back任务不受影响。如图5所示，这种效应具有严格的空间和时间特异性。

这项研究革新了我们对工作记忆动态性的理解。Ryo Sawagashira和Masaki Tanaka团队发现，PFC通过记忆神经元和消退神经元的协同作用，实现类似计算机"写入"和"删除"的双重操作。这种精细平衡的破坏可能解释多种精神疾病的认知僵化症状。研究揭示的PFC外侧部(特别是弓状沟附近)的消退信号热点，为经颅磁刺激等神经调控技术提供了精准靶点。从方法论看，将n-back范式、单细胞记录与闭环电刺激结合的研究设计，为认知神经机制的因果性研究树立了新范式。该成果不仅填补了"记忆更新"神经机制的空白，更启示我们：健康认知既需要记住重要信息的能力，也需要适时"忘记"的智慧。