增强小胶质细胞中血管紧张素转换酶(ACE)表达可改善5xFAD小鼠阿尔茨海默病病理

《Nature Aging》：Boosting angiotensin-converting enzyme (ACE) in microglia protects against Alzheimer’s disease in 5xFAD mice

来自Gomez团队的研究人员针对阿尔茨海默病(AD)中β淀粉样蛋白(Aβ)清除障碍这一关键问题，通过5xFAD转基因小鼠模型开展研究。发现特异性增强小胶质细胞(MG)中血管紧张素转换酶(ACE)表达可显著提升Aβ吞噬清除能力，其机制涉及脾酪氨酸激酶(Syk)信号通路激活及内吞溶酶体运输功能改善。该研究为基于ACE的免疫调节疗法提供了新思路。

　　

全基因组关联研究曾发现，血管紧张素转换酶(ACE)基因多态性与晚发型阿尔茨海默病(LOAD)风险密切相关。这项突破性研究揭示，在5xFAD转基因AD模型小鼠中，特异性增强小胶质细胞(MG)的ACE表达后，这些"大脑清道夫"会像装备了高效吸尘器般，通过触发受体(Trem2)和C型凝集素结构域家族7成员A(Clec7a)受体下游的脾酪氨酸激酶(Syk)信号通路，显著提升对β淀粉样蛋白(Aβ)斑块的吞噬能力。更令人振奋的是，这些ACE强化的MG不仅像卫星般更密集地包围着Aβ斑块，其内吞溶酶体运输系统也如同升级了物流网络，使得Aβ降解效率大幅提升。这种改造使得小鼠大脑中Aβ斑块负荷显著降低，脆弱神经元和兴奋性突触得到保护，连学习记忆障碍都明显改善。该发现为开发基于小胶质细胞功能调控的AD治疗策略点亮了新曙光。