西格列汀通过调节DPP4/NPY通路改善社交恐惧症及共病抑郁行为的机制研究

本研究为解决社交恐惧症(SAD)缺乏有效治疗手段且常伴发抑郁的临床难题，德国研究团队通过动物实验证实：DPP4抑制剂西格列汀能显著缓解小鼠社交恐惧行为，并预防共病抑郁发生。该研究首次揭示NPY介导的药物作用机制，为SAD的早期干预提供新策略。

　　

社交恐惧症(SAD)作为第二常见的焦虑障碍，困扰着全球约12%的人口，其核心特征是对社交场景的持续性恐惧和回避。更棘手的是，35-70%的SAD患者会共患抑郁症，形成治疗抵抗性极强的"双重打击"。现有药物往往仅能缓解单一症状，且长期使用易产生耐受性。在这一背景下，德国埃尔朗根-纽伦堡大学的研究团队将目光投向了神经肽Y(NPY)——这个在恐惧调节中扮演关键角色却难以直接用于临床的神经递质。

研究团队创新性地选择已获批治疗2型糖尿病的DPP4抑制剂西格列汀作为"分子撬棍"，通过阻断NPY降解间接提升其浓度。在《Neuropsychopharmacology》发表的这项研究中，他们构建了具有高度临床相关性的社交恐惧条件反射(SFC)小鼠模型，采用为期4周的西格列汀饮水给药方案(50/100 mg/kg/天)，结合DPP4基因敲除和NPY基因敲除动物，系统评估了药物对社交恐惧及后续抑郁样行为的影响。关键技术包括：1)标准化SFC行为范式诱导特异性社交恐惧；2)强迫游泳(FST)和高架十字迷宫(EPM)评估抑郁/焦虑表型；3)酶联免疫法检测血清DPP4活性及NPY水平；4)使用CD1远交系和基因修饰小鼠开展对照实验。

Sitagliptin reduces social fear and prevents the development of comorbid depressive-like behavior in male CD1 mice
研究显示，两种剂量的西格列汀均能显著提升恐惧小鼠的社交探究时间（从第1-2个社交刺激开始），效果与未恐惧组相当。值得注意的是，药物还阻断了SFC诱导的FST不动时间增加，显示其对抑郁样行为的预防作用。

血清分析证实药物使DPP4活性降低65-70%，同时升高DPP4蛋白水平，但基础皮质酮(CORT)浓度未受影响，提示作用机制独立于应激轴。

DPP4 deficiency reduces social fear and prevents the development of comorbid depressive-like behavior
DPP4^-/-
小鼠表现出与药物处理组相似的表型：恐惧消退加速（从第2个社交刺激开始恢复），且不发展出FST不动性增加。这一遗传学证据强化了DPP4作为治疗靶点的可靠性。

Sitagliptin reduces social fear in NPY+/+ mice; reduced efficacy in NPY-/- mice
在NPY^-/-
小鼠中，西格列汀的起效延迟至第4个社交刺激，且对EPM焦虑样行为的改善作用减弱，证实NPY是核心效应介质。

特别值得注意的是，NPY缺失本身导致基础焦虑/抑郁水平升高，暗示该通路在情绪调节中的基线作用。

这项研究开创性地将糖尿病药物"老药新用"于精神疾病领域，其多重意义在于：1)阐明DPP4/NPY轴是SAD共病抑郁的关键调控通路；2)提供临床转化捷径——西格列汀作为已获批药物可快速进入临床试验；3)揭示早期药物干预可阻断精神疾病的"共病链式反应"。研究也存在局限性，如未检测脑内NPY变化，且NPY^-/-
小鼠的基础表型可能混淆部分结果。未来研究可探索西格列汀与GLP-1/GIP的协同效应，以及其在女性患者中的疗效差异。总体而言，这项工作为开发"一石二鸟"型精神药物提供了典范。