综述：靶向蛋白质无序性：药物发现的下一个难关

（编辑推荐）本综述聚焦内在无序蛋白（IDPs）在癌症、神经退行性疾病等疾病中的关键作用，提出通过实验与计算（如AI预测、NMR）协同策略突破其"不可成药性"困境，为靶向动态蛋白构象提供新思路。

　　

靶向蛋白质无序性的挑战与突破

Abstract
内在无序蛋白（Intrinsically Disordered Proteins, IDPs）因其缺乏稳定三维结构而长期被视为药物开发的"黑洞"。这类蛋白通过动态构象参与细胞信号传导、转录调控和生物分子凝聚体（biomolecular condensates）形成，在癌症、阿尔茨海默病、炎症等疾病中频繁失调。传统基于结构的药物设计方法难以捕捉其瞬时相互作用界面，但近年冷冻电镜（cryo-EM）与深度学习预测技术的结合正改写这一局面。

IDPs的病理作用机制
IDPs的致病性主要体现在三个方面：

1. 异常转录调控（如c-Myc、p53突变体）
2. 病理性蛋白聚集（如α-synuclein在帕金森病中的淀粉样纤维）
3. 信号通路劫持（如Tau蛋白过度磷酸化导致微管解体）

其构象异质性表现为：

• 毫秒级构象转换速率
• 环境依赖性折叠（如pH值变化诱导的构象切换）
• 多价态相互作用（通过低亲和力但高特异性的"模糊结合"模式）

技术突破方向

1. 实验手段：

   • 时间分辨荧光共振能量转移（trFRET）捕捉瞬时构象
   • 氢氘交换质谱（HDX-MS）解析动态区域
   • 微秒级分子动力学模拟辅助设计变构抑制剂

2. 计算策略：

   • AlphaFold2改进版预测IDPs构象簇
   • 基于马尔可夫状态模型的药效团筛选
   • 液-液相分离（LLPS）抑制剂虚拟筛选平台

典型案例
针对p53转录调控结构域的小分子AC0179通过稳定特定螺旋构象，成功阻断其与MDM2的异常相互作用，体内实验显示对胶质瘤的抑制率达62%。而Tau蛋白聚集抑制剂甲基蓝衍生物MB-13则通过结合β-sheet^-
转换中间态，使纤维形成速率降低8倍。

未来展望
开发IDPs药物需建立"动态药效团"新标准，整合：

• 单分子水平动态监测技术
• 相分离微环境模拟系统
• 多组学驱动的IDPs网络药理学评估
  该领域突破将开启靶向"构象疾病"（conformational diseases）的新纪元。