综述：共伴侣蛋白精细调控热休克蛋白70（Hsp70）功能——决定底物折叠、滞留或降解以维持细胞蛋白质稳态

这篇综述系统阐述了Hsp70通过其共伴侣蛋白（JDPs/NEFs）调控底物命运的分子机制，揭示了其ATP/ADP催化循环与泛素-蛋白酶体系统、自噬等蛋白质量控制（PQC）通路的协同作用，为理解蛋白质稳态（proteostasis）失衡相关疾病提供新视角。

　　

Abstract

作为细胞蛋白质质量控制的核心执行者，热休克蛋白70（Hsp70）通过其独特的构象变化调控从未折叠蛋白到错误折叠蛋白的广泛底物命运。其功能实现依赖于ATP/ADP循环驱动的底物结合-释放动态平衡：ATP结合态时呈现低底物亲和力，而ADP结合态则显著增强底物捕获能力。这一精密调控机制由两类关键共伴侣蛋白协同完成——J结构域蛋白（JDPs）通过触发ATP水解促进底物结合，核苷酸交换因子（NEFs）则通过ADP/ATP交换加速底物释放。

共伴侣蛋白的进化与功能分化

在进化过程中，Hsp70及其共伴侣蛋白家族均呈现出显著的亚型分化。例如，细菌中的DnaJ与真核生物中Hsp40的功能异质性，或Bag家族与Hsp110在不同亚细胞定位中的NEF活性差异，暗示这些分子可能通过组合调控模式实现对特定底物的精准处理。尤其值得注意的是，某些JDPs（如DNAJB6）可通过直接识别错误折叠蛋白特征结构域，将Hsp70引导至特定质量控制通路。

三重决策的分子开关

共伴侣蛋白不仅是Hsp70催化循环的"调速器"，更是其底物处理路径的"决策者"：

1. 折叠路径
   ：Hsp90组织蛋白（Hop）等衔接分子可介导Hsp70-底物复合物向折叠机器转移
2. 降解路径
   ：含泛素连接酶结构域的共伴侣蛋白（如CHIP）直接将Hsp70识别的底物标记泛素化
3. 储存路径
   ：小热休克蛋白（sHSPs）与Hsp70协同形成可逆的聚集态底物储存库

跨通路协同网络

最新研究发现，Hsp70共伴侣蛋白能动态整合多种应激响应通路：在蛋白酶体抑制条件下，某些JDPs可激活自噬受体（如p62/SQSTM1）的募集；而当遭遇不可溶蛋白聚集体时，Hsp104/Hsp110解聚酶系统与Hsp70形成功能偶联。这种网络化调控模式为神经退行性疾病（如阿尔茨海默病）中异常蛋白聚集的清除策略提供了新的干预靶点。

展望

尽管Hsp70共伴侣系统的分子机制已取得重要突破，但其在病理条件下的时空特异性调控、亚型间的功能冗余与互补机制仍有待阐明。开发能精确调控特定共伴侣蛋白活性的小分子化合物，可能成为治疗蛋白质稳态失衡相关疾病的新一代策略。