OST催化亚基冗余性为N-糖基化靶向治疗提供新策略

来自Baro团队的研究人员针对EGFR突变非小细胞肺癌(NSCLC)，通过机制性研究开发了可部分抑制N-糖基化的生物可利用小分子抑制剂。该研究不仅揭示了寡糖转移酶(OST)亚型STT3A/STT3B的冗余性维持糖蛋白稳定的机制，其先导化合物NGI-189更在PDX模型中实现无毒性肿瘤消退，为糖基化靶向治疗奠定基础。

　　

这项突破性研究揭示了内质网关键酶寡糖转移酶(OST)的奇妙特性——其催化亚基STT3A和STT3B的冗余性竟成为癌症治疗的"安全开关"。当科学家们设计小分子抑制剂靶向这个负责蛋白质N-糖基化的膜嵌合酶复合体时，惊喜地发现这种冗余性天然限制了糖基化的完全抑制，从而避免了传统认为的毒性风险。

通过精心设计的药物开发计划，研究团队获得了具有优化药代动力学特性的先导化合物NGI-189。在EGFR突变非小细胞肺癌模型中，这些抑制剂像精准的"分子剪刀"般选择性修剪受体酪氨酸激酶(RTK)上的糖链，有趣的是，肿瘤细胞竟通过不依赖糖基化的EGFR信号负隅顽抗。更令人振奋的是，在患者来源异种移植(PDX)和对酪氨酸激酶抑制剂(TKI)耐药的肺癌模型中，NGI-189展现出"双赢"效果：既能诱导肿瘤消退，又不会伤害正常组织。

这项研究不仅颠覆了"糖基化不可靶向"的传统认知，更绘制出OST抑制剂开发的"路线图"——通过调控STT3A或STT3B的偏好性，可像"调音师"般精细调节特定糖蛋白的功能。这些发现为癌症治疗开辟了崭新的"糖生物学"战场。