综述：通过超分子合成子构建模块化蛋白质框架

这篇综述系统阐述了利用（MOFs）、（COFs）等晶体工程概念指导蛋白质组装的新策略，重点介绍了（Qn）、（sclxn ）等大环化合物作为"分子胶水"介导蛋白质框架构建的创新方法，为开发功能性生物材料提供了模块化设计思路。

　　

晶体工程与蛋白质组装的融合创新

Abstract
控制蛋白质组装和晶体工程是开发生物材料的新途径。将晶体工程中的多晶型搜索、分子构造学和超分子合成子等概念应用于蛋白质系统，通过模块化框架实现"混合匹配"策略。重点探讨了商业化大环受体如杯芳烃（sclx_n
）、葫芦脲（Qn）作为通用蛋白质组装介体的优势。

Introduction
多孔蛋白晶体在存储、分离、传感和催化领域具有独特价值。天然cypovirus多面体蛋白晶体可包裹病毒颗粒，而半合成系统已实现纳米颗粒和酶的存储。约50%PDB蛋白晶体溶剂含量≤50%，而高孔隙度（>80%溶剂）晶体不足5%，这类材料在生物医学领域潜力巨大。

Crystal engineering
多晶型指相同组分的不同晶体形式，在药物生物利用度等方面意义重大。虽然严格定义不适用于蛋白质（溶剂含量可变），但该术语仍被广泛接受。晶体工程的核心是通过超分子合成子（重复结构单元）的交换实现结构设计。分子构造学则利用构造子（tecton）按既定几何排列自组装，如四面体构造子可形成开放的金刚石网络。

Modular frameworks
模块化是晶体工程基本原则，MOFs和COFs是典型代表。Yaghi团队基于MOF-5设计等网状MOFs系列，通过替换有机连接体调控孔隙度。类似地，Cooper团队开发了多孔有机笼（POCs）模块化组装策略。氢键有机框架（HOFs）与蛋白晶体最相关，早期Wuest工作证明合适构造子可指导开放框架形成。

Protein engineering for crystal design
蛋白质工程策略包括：设计对称蛋白质构造子形成新型框架，或修饰已知晶体。Yeates团队利用天然寡聚体作为构件，Baker团队通过Rosetta设计有限四面体、八面体蛋白质笼。Saven团队设计了首个^{de novo}
蛋白晶体，Baker实验室近期开发了分层设计策略构建3D晶体。

Protein-based MOFs
金属配位位点可指导蛋白质组装。Tezcan团队工程化细胞色素cb₅₆₂
形成功能寡聚体。铁蛋白MOFs展示了模块化设计的可能性，通过改变金属或有机连接体构建性能可调的框架库。

Protein assembly via native ligand interactions
配体结合可控制蛋白质组装。Hayashi团队通过非天然血红素-蛋白质相互作用编程组装血红蛋白。Mirkin团队利用DNA自组装指导ConA晶体工程，证明互补DNA序列可程序化调控晶体结构。

Protein-macrocycle recognition and assembly
大环化合物可预测性识别蛋白质表面。葫芦脲（Qn）根据空腔尺寸选择性结合氨基酸，如Q7结合甲基化赖氨酸，Q8识别N端芳香族。杯芳烃（sclx_n
）中，sclx₄
可封装单个残基，而较大sclx₆
/sclx₈
可结合多个残基，其构象灵活性产生多种结合模式。

Macrocycle self-assembly
大环自组装是重要分子胶机制。sclx₈
通过折叠环构象形成交错二聚体，该超分子合成子在三种细胞色素c-sclx₈
框架中重复出现。pclx₆
则形成盘状二聚体，在蛋白质组装中展现独特作用。

Modular assembly by calixarene dimers
模块化"混合匹配"策略已用于蛋白质晶体工程。将sclx₈
二聚体替换为pclx₆
盘状二聚体可产生新框架，证明大环介导策略可与计算界面设计结合构建分层框架。

Protein engineering for controlled macrocycle binding
N端甲硫氨酸-赖氨酸（MK）基序是有效的大环结合标签，已证实可被Q8、Q6、sclx₄
、pclx₆
特异性识别。在RSL蛋白中添加该标签实现了与pclx₆
的共结晶，形成多孔立方框架。

Conclusions
大环化合物是结构生物学和晶体工程的重要工具。通过可预测的大环介导组装，不仅可促进蛋白质结晶，更为功能材料设计开辟新途径。当前蛋白质设计进展将进一步加速该技术发展，实现最小化蛋白质工程下的可控组装。