CMTM7通过激活Rab5抑制TLR4信号通路缓解急性肝损伤的分子机制研究

这篇研究揭示了CMTM7在巨噬细胞中通过促进Rab5与Gapex5的结合，增强Rab5活性，从而加速TLR4内化和降解，抑制TLR4信号通路（MAPK/NF-κB）的激活，最终缓解LPS/HMGB1诱导的急性肝损伤（ALI）。研究利用髓系条件性敲除小鼠和过表达巨噬细胞移植实验，证实了CMTM7的治疗潜力，为TLR4调控和ALI治疗提供了新靶点。

　　

Abstract

研究首次报道CMTM7在巨噬细胞中高表达，并在LPS刺激或M1极化时下调。通过髓系条件性敲除小鼠（Cmtm7
^f/f

Lyz2
^cre

）和RAW264.7细胞敲低模型，发现CMTM7缺失会显著增强LPS/HMGB1诱导的TLR4通路激活，表现为MAPK（ERK1/2、JNK、p38）和NF-κB（p65）磷酸化水平升高，促炎因子TNF-α和IL-6分泌增加。

Introduction

TLR4是先天免疫的核心模式识别受体（PRR），其过度激活会导致急性肝损伤（ALI）等炎症性疾病。CMTM家族（如CMTM3/7）此前被报道通过Rab5调控EGFR内化，但CMTM7在巨噬细胞中的功能未知。本研究聚焦CMTM7如何通过Rab5-Gapex5轴调控TLR4信号。

Result

CMTM7抑制TLR4信号通路
转录组分析显示，CMTM7
与TNFα
/IL6
表达呈负相关。实验证实，CMTM7缺失会加剧TLR4介导的炎症反应，而内化抑制剂（MCD/Dynasore）可逆转这一效应。

机制解析：Rab5-Gapex5轴
CMTM7通过N端直接结合Gapex5，促进其与Rab5的相互作用，生成GTP-Rab5（GTP-agarose pull-down验证），加速TLR4内化至早期内体（EEA1斑点增大）。此外，CMTM7增强TLR4的K48连接多聚泛素化，通过蛋白酶体（MG132敏感）而非溶酶体（CQ不敏感）途径降解TLR4。

急性肝损伤模型验证
单细胞测序显示ALI中巨噬细胞Cmtm7
下调。D-GalN/LPS或APAP诱导的ALI模型中，Cmtm7
敲除小鼠血清ALT/AST和肝坏死面积显著增加。过表达CMTM7的巨噬细胞移植可缓解肝损伤，证实其治疗潜力。

Discussion

研究创新性在于：

1. 揭示CMTM7-Rab5-Gapex5轴是TLR4内化的新调控机制；
2. 提出CMTM7通过泛素-蛋白酶体途径降解TLR4，不同于传统溶酶体途径；
3. 为ALI提供了基于巨噬细胞免疫调节的治疗策略。

Materials and methods

关键实验包括：

• 髓系条件性敲除小鼠构建；
• GTP-Rab5活性检测（GTP-agarose）；
• FLIM-FRET验证蛋白互作；
• 巨噬细胞移植治疗ALI的体内疗效评估。

全文通过多维度实验验证了CMTM7在TLR4信号和ALI中的关键作用，为炎症性疾病治疗提供了新思路。