CD151作为代谢综合征相关早发性左侧结直肠癌化疗耐药关键生物标志物的多组学与机器学习研究

这篇研究通过整合多组学数据和机器学习算法，揭示了CD151在代谢综合征（MetS）相关早发性左侧结直肠癌（EOLCC）中的核心作用。研究发现CD151通过促进间质重塑（stromal remodeling）和代谢调控通路诱导化疗耐药，其高表达与疾病进展和不良预后显著相关。单细胞测序（scRNA-seq）和体外实验验证了CD151在肿瘤细胞中的功能模式，分子对接筛选出靶向CD151的潜在化合物（如α-亚麻酸），为个性化治疗提供了新策略。

　　

引言

结直肠癌（CRC）是全球癌症相关发病和死亡的主要原因之一。尽管筛查计划的普及使老年人群CRC发病率下降，但早发性结直肠癌（EOCRC，诊断年龄<50岁）的发病率显著上升，尤其是早发性左侧结直肠癌（EOLCC）。EOCRC具有独特的临床病理特征，包括诊断时分期较晚和分子特征差异。与此同时，代谢综合征（MetS，包括中心性肥胖、胰岛素抵抗和血脂异常）在年轻人群中的流行率增加，其通过慢性炎症和氧化应激等途径参与癌症发展。

方法

研究整合了TCGA和GEO数据库的EOCRC患者基因表达数据，结合医院队列的285例CRC样本。通过差异表达分析（DEGs）和加权基因共表达网络分析（WGCNA）筛选候选基因，并利用随机森林（RF）和支持向量机递归特征消除（SVM-RFE）算法鉴定关键生物标志物。单细胞RNA测序（scRNA-seq）和体外实验（qRT-PCR、Western blot、免疫组化）用于验证CD151的表达和功能。分子对接预测了靶向CD151的潜在化合物。

结果

潜在功能特征的鉴定
EOLCC患者中左半结肠肿瘤比例显著更高。差异表达分析发现EOLCC中375个上调基因富集于硫代谢和活性氮响应通路，WGCNA鉴定的模块基因同样显示代谢特征。MetS相关基因则显著富集于间质重塑通路（如VEGF信号）。

关键生物标志物的筛选
机器学习算法筛选出PRR5L、INPP4B和CD151三个候选基因，其中仅CD151与预后和晚期分期显著相关。CD151高表达组患者对奥沙利铂和伊立替康的敏感性降低，且与间质重塑评分正相关。

CD151的功能验证
单细胞分析显示CD151在肿瘤上皮细胞中特异性高表达，其互作基因（如GRAMD1C和ITGA3）参与胆固醇转运和细胞黏附。体外实验证实CRC细胞系（LS513、SW620）和EOLCC临床样本中CD151表达显著升高。分子对接发现α-亚麻酸等化合物与CD151稳定结合（结合能<-5 kcal/mol）。

讨论

CD151作为跨膜四超家族成员，通过调控上皮-间质转化（EMT）和细胞骨架张力促进肿瘤进展。本研究首次揭示CD151在MetS相关EOLCC中介导代谢重编程和间质重塑的双重作用，其诱导的化疗耐药可通过靶向干预逆转。局限性包括样本量不足和缺乏MetS患者的转录组数据，未来需扩大临床验证。

结论

CD151是MetS相关EOLCC的关键驱动因子，其通过代谢-间质重塑轴促进肿瘤进展和化疗耐药。靶向CD151的化合物为这一难治性亚型提供了精准治疗新方向。