铁限制通过半胱氨酸合酶诱导硅藻神经毒素BMAA合成的机制及其对神经退行性疾病的潜在影响

这篇研究揭示了海洋硅藻在铁限制条件下通过半胱氨酸合酶（CysK）催化合成神经毒素β-N-甲基氨基-L-丙氨酸（BMAA）的分子机制。BMAA与阿尔茨海默病（AD）等神经退行性疾病相关，其产量在低铁环境中显著增加，可能通过食物链累积威胁人类健康。研究通过转录组分析、CRISPR/Cas9基因敲除和酶功能验证，首次阐明BMAA的蛋白质结合形式合成途径，为海洋生态风险评估和疾病防控提供了分子标记。

　　

铁限制是海洋硅藻中蛋白质结合BMAA的强效诱导因子
研究检测了12种硅藻株系，包括角毛藻（Chaetoceros）、海链藻（Thalassiosira）等，发现所有测试菌株均能合成蛋白质结合的BMAA，且无游离形式存在。铁限制条件下（1/3×正常浓度），8种硅藻的BMAA含量显著增加2.26-7.47倍，其中微小海链藻（T. minima）和中华海链藻（T. sinica）响应最显著。实验显示，铁浓度降低导致细胞内铁含量和叶绿素a减少，但BMAA产量与铁浓度呈负相关，1/6×铁处理组BMAA产量达对照组的7.7倍。

BMAA合成涉及半胱氨酸代谢通路
转录组分析发现，铁限制下微小海链藻的26,476个差异表达基因中，半胱氨酸合酶（CysK）表达显著上调。KEGG富集分析显示，蛋白酶体（map03050）和核糖体（map03010）等蛋白质合成通路被激活。BMAA产量与CysK表达水平呈正相关，暗示其直接参与BMAA合成。

基因编辑验证CysK的关键作用
通过CRISPR/Cas9技术敲除三角褐指藻（P. tricornutum）的cysK基因后，BMAA合成完全终止；而外源添加重组CysK酶（0.03 mg mL^?1
）可恢复突变体的BMAA产量（72小时达5×10^?4
fg cell^?1
）。非产毒硅藻（如Planktoniella blanda）在添加CysK和甲基胺（0.1 mM）后60分钟内即检测到BMAA（8×10^?4
fg cell^?1
），证实CysK催化半胱氨酸残基与甲基胺结合形成BMAA的假说。

生态与健康启示
硅藻贡献全球20%的CO₂
固定量，其BMAA产物可能通过食物链富集。甲基胺作为海洋常见有机氮源，进一步促进该通路。研究提出BMAA合成模型：铁限制上调CysK，催化蛋白质半胱氨酸残基的硫氢基被甲基胺取代。这一发现为监测海洋毒素风险提供了分子标记（如cysK表达水平），并揭示了铁循环变化可能加剧神经退行性疾病的潜在关联。