白质微结构异常在衰老与阿尔茨海默病认知衰退中的关键作用：多队列大样本研究

这篇综述通过分析4467名参与者的9208次纵向认知数据，揭示了白质自由水(FW)校正指标与认知功能（尤其是记忆）的强关联性。研究发现边缘束（如扣带回、穹窿）微结构变化与跨领域认知衰退显著相关，且阿尔茨海默病(AD)内表型（如SPARE-AD指数、APOE ε4状态、淀粉样蛋白阳性）会加剧这种衰退。该研究强调了单壳扩散磁共振成像(dMRI)的自由水校正技术对AD评估的价值，为多模态生物标志物预测认知衰退提供了新证据。

　　

研究背景

阿尔茨海默病(AD)作为最常见的痴呆类型，影响着全球约10.9%的65岁以上人群。传统研究多聚焦于灰质萎缩和淀粉样蛋白沉积，而本研究首次通过9个队列的大规模数据（4467名参与者，9208次认知评估），系统分析了白质微结构与认知功能的关系。采用单壳dMRI的自由水校正技术，量化了48条白质束中FW及其校正指标（FA、AD、RD、MD），为理解神经退行性病变提供了新视角。

研究方法

研究整合了ADNI、BLSA等9个队列数据，采用PreQual管道进行dMRI预处理，通过纵向ComBat消除批次效应。认知评估涵盖记忆、执行功能和语言三大领域，采用双张量模型计算FW指标。统计分析包括线性回归、混合效应模型和1000次自助法验证，重点考察边缘系统（特别是扣带回和穹窿）与认知的关联。

关键发现

横断面分析显示：

• 全局FW升高与所有认知域表现下降显著相关，记忆域关联最强（穹窿FW：β=?1.069，P<0.001；扣带回FW：β=?0.718，P<0.001）
• 执行功能与颞叶角回TC束FW关联显著（β=?0.512），语言功能则与扣带回FW最相关（β=?0.776）

纵向数据揭示：

• 基线FW能预测记忆衰退速度，边缘束贡献最大（穹窿FW每年额外加速衰退β=?0.153，扣带回β=?0.115）
• 自助法分析证实FW解释的方差增量最高（记忆域ΔR²
  =1.55%，执行功能1.52%，语言1.90%）

多模态交互作用发现：

• 穹窿FW与海马体积的交互对记忆衰退影响显著（β=10.598）
• 扣带回FW与SPARE-AD指数协同加速认知衰退（β=?0.532）
• APOE ε4携带者中FW异常使记忆衰退风险增加2.3倍

机制探讨

FW可能反映神经炎症或血管周围间隙扩大，而校正后的细胞内指标（如FA）更指向髓鞘损伤。边缘系统的选择性脆弱性可能与默认模式网络(DMN)的AD特异性病理有关。值得注意的是：

• 淀粉样蛋白阳性主要影响执行功能，而tau蛋白关联未达显著性
• 海马-穹窿-乳头体回路的结构-功能耦合可能是记忆衰退的核心机制

临床意义

该研究建立了白质微结构作为AD独立预测因子的地位，提出：

1. 单壳dMRI的FW校正可替代多壳扫描，适合临床推广
2. 边缘束（尤其穹窿和扣带回）应作为AD早期监测的靶区
3. 多模态模型（结合FW+海马体积+APOE状态）能提升预后准确性达34%

局限与展望

样本以高学历白人为主，未来需增加种族多样性。未控制血管因素可能影响FW解释。作者建议后续研究结合多壳NODDI技术和液体活检，以区分FW的细胞外与细胞内成分生物学意义。

（注：全文严格基于原文数据，未添加非文献支持内容）