IL-18通过IL-2/NF-κB轴驱动Sporothrix globosa孢子丝菌病Th2极化反应延长病程的机制研究

这篇研究揭示了IL-18在Sporothrix globosa（S. globosa）孢子丝菌病中的双重作用：通过协同Th1来源的IL-2激活NF-κB通路，驱动局部Th2极化反应（CD4+ IL-4+ ），并与疾病慢性化显著相关。研究首次证实皮肤树突细胞（DCs）和朗格汉斯细胞（LCs）是IL-18主要来源，为这种被WHO列为被忽视热带病的真菌感染提供了新的免疫治疗靶点。

　　

IL-18表达在S. globosa孢子丝菌病皮损中显著上调
通过qPCR和蛋白质印迹分析发现，患者皮损中IL-18及其受体（IL-18R）表达显著升高，同时伴随caspase-1激活和IL-18结合蛋白（IL-18 BP）下调。免疫组化显示IL-18⁺
细胞主要富集于真皮层，且与病程呈强正相关（r=0.89），尤其在淋巴皮肤型（LF）和病程超过6个月（LD）的患者中更为显著。

角质形成细胞并非IL-18主要来源
体外实验表明，S. globosa刺激仅使原代人角质形成细胞的pro-IL-18 mRNA短暂升高1.5倍，且仅检测到24 kDa前体蛋白。相比之下，外周血单个核细胞（PBMCs）在真菌刺激后2小时即可分泌18 kDa成熟IL-18，提示免疫细胞才是功能性IL-18的主要生产者。

DCs和LCs构成皮损IL-18分泌主体
多重免疫组化（mIHC）证实，皮损中90%以上的IL-18⁺
细胞共表达CD11c（DCs标志）或langerin（LCs标志），而CD68⁺
巨噬细胞和CD3⁺
T细胞贡献不足10%。值得注意的是，LCs从表皮向真皮迁移的现象提示其可能通过IL-18参与局部T细胞调控。

Th2优势性免疫微环境与疾病慢性化相关
皮损中检测到混合型Th1/Th2/Th17反应，但Th2反应（CD4⁺
IL-4⁺
）显著占优，其分布面积是Th1的2.3倍（P<0.0001）。关键发现是IL-4表达与病程呈强正相关（r=0.70），而中和IL-18可使PBMCs中Th2比例降低47%。

IL-18/IL-2/NF-κB轴驱动Th2极化
机制研究表明：

1. Th1细胞是IL-2主要来源，其与IL-18协同使Th2扩增3.8倍（P<0.0001）；
2. Th2细胞高表达IL-18Rα（5倍于基线），且依赖NF-κB信号；
3. 抑制剂BAY 11-7082可阻断这一过程。

该研究为理解孢子丝菌病慢性化提供了新视角：DCs/LCs分泌的IL-18与Th1来源的IL-2形成正反馈环，通过NF-κB通路维持Th2优势状态，可能通过诱导M2型巨噬细胞极化（既往研究支持）促进真菌免疫逃逸。这些发现为开发针对IL-18/IL-2轴的靶向疗法奠定了理论基础。