亨廷顿病数字运动评分(HDDMS)：基于智能手机传感器的敏感疾病进展监测新工具

本研究针对亨廷顿病(HD)临床研究中传统运动评估量表(如cUHDRS)敏感性不足的问题，开发了一种基于智能手机传感器的数字运动评分系统(HDDMS)。通过四项临床研究1048名受试者数据验证，HDDMS整合平衡、舞蹈症、快速敲击和步态特征，显示优于传统量表的测试重测可靠性(ICC>0.95)和疾病进展敏感性，可使临床试验样本量减少75%-80%，为HD早期干预研究提供新型数字化评估工具。

　　

亨廷顿病(HD)作为一种由HTT基因CAG三核苷酸重复扩增引起的神经退行性疾病，其运动症状的量化评估始终面临重大挑战。传统临床终点如复合统一亨廷顿病评定量表(cUHDRS)在早期疾病阶段敏感性有限，而总功能容量(TFC)量表则存在天花板效应。这些局限性迫使临床试验需要大规模队列和长期观察，对于HD这种罕见病而言尤为困难。

为突破这一瓶颈，F. Hoffmann-La Roche Ltd联合伦敦大学学院等机构的研究团队开发了亨廷顿病数字运动评分(HDDMS)。这项发表在《Brain》的研究创新性地利用智能手机传感器数据，通过四步标准化流程——特征筛选、因子分析、开发集验证和独立数据集验证，构建出首个数据驱动的HD运动症状数字化评估体系。研究团队特别强调与HD患者和神经科医生的协同设计，确保评估工具既符合临床需求又具备用户友好性。

关键技术方法包括：1)基于智能手机的主动运动测试(平衡测试、舞蹈症测试等)采集多维度运动数据；2)特征排名流程筛选最具判别力的60项数字特征；3)因子分析构建加权复合评分；4)利用自然史研究(NCT03664804)、tominersen I/IIa期开放标签扩展研究(NCT03342053)、GENERATION HD1 III期试验(NCT03761849)和Digital-HD观察性研究四大数据集进行开发与验证，共纳入1048名受试者(含40名基因阴性对照)。

研究结果部分揭示多项重要发现：
特征筛选与模型构建
通过剔除非一致性特征(与疾病进展方向相反的特征)，最终保留四项核心数字特征：加速度计幅度标准差(平衡测试)、z轴加速度变异绝对值(舞蹈症测试)、敲击间隔时间变异(快速敲击测试)和步力变异系数(两分钟步行测试)。这些特征均与运动控制变异性的神经病理机制相关。

测量学特性验证
HDDMS展现出优异的测试重测可靠性(ICC>0.95)，与cUHDRS呈中度负相关(r=-0.5)。在Digital-HD研究中，HDDMS成功区分基因阴性对照、临床前HD和临床期HD三组人群(P<0.001)，证实其群体判别效度。

疾病进展敏感性
关键发现显示，在GENERATION HD1试验中，HDDMS在20周时检测HD-ISS Stage 2-3疾病进展的敏感性相当于cUHDRS在68周时的表现。线性混合模型显示，HDDMS在HD-ISS Stage 2患者中每年增加0.54分(95%CI:0.37-0.71)，Stage 3患者每年增加0.43分(95%CI:0.36-0.50)。

临床试验优化潜力
样本量模拟表明，使用HDDMS替代cUHDRS可使检测40%效应值所需的样本量减少75%-80%。例如在α=0.05、9个月研究期限条件下，HD-ISS Stage 2研究所需样本量从15,223人降至511人。

讨论部分强调，HDDMS的创新价值主要体现在三个方面：首先，通过高频远程监测克服传统临床评估的"快照式"局限，利用数据平均降低测量噪声；其次，连续变量特性使其能检测细微变化，特别适合早期HD患者评估；最后，多维度运动特征的整合更全面反映HD异质性症状谱。值得注意的是，HDDMS捕捉的运动控制变异性特征与既往神经影像学研究发现的基底节萎缩具有病理生理一致性。

尽管研究存在一定局限(如未纳入极早期/晚期HD患者)，但测量不变性分析证实HDDMS在不同研究间的稳定性。研究者建议未来在更广泛疾病阶段验证其性能，并探索与影像学生物标志物的关联。该成果不仅为HD药物开发提供新型评估工具，其方法论框架也可拓展至其他运动障碍疾病的数字化评估体系开发。