综述：弓形虫作为抗癌药物的潜力及其在癌症免疫治疗中的应用前景

这篇综述系统探讨了弓形虫（Toxoplasma gondii, T. gondii）在癌症免疫治疗中的独特潜力。文章详细解析了其通过诱导Th1免疫反应（IL-12/IFN-γ）、重塑肿瘤微环境（TME）、抑制血管生成（VEGF/MMPs）及促癌细胞凋亡（p53/STAT3）等多重机制发挥抗肿瘤作用，同时指出安全性（如减毒株CPS/OMP）和联合疗法（如PD-1抑制剂）的未来研究方向。

　　

弓形虫与癌症免疫治疗的奇妙关联

1. 引言
癌症是全球公共卫生的重大挑战，传统疗法面临耐药性和毒性限制。近年来，病原体介导的免疫疗法崭露头角，其中弓形虫（T. gondii）因其独特的免疫调节能力成为研究热点。这种专性细胞内寄生虫通过激活宿主免疫系统，展现出显著的抗肿瘤潜力，尤其在热带地区其高流行性与癌症发病率负相关的流行病学发现更引人注目。

2. 弓形虫与宿主免疫系统的互动
2.1 免疫应答的双面性
弓形虫感染触发强烈的先天和适应性免疫反应。TLRs（如小鼠TLR11/12）识别寄生虫蛋白（如profilin），激活MyD88通路分泌IL-12，驱动Th1分化并释放IFN-γ。CD8⁺
T细胞通过穿孔素-颗粒酶途径直接杀伤感染细胞，而NK细胞则通过ADCC效应增强抗肿瘤活性。值得注意的是，人类缺乏功能性TLR11/12，暗示存在替代识别机制（如TLR7/9）。

2.2 免疫逃逸的艺术
弓形虫通过分泌效应蛋白（如ROP16、GRA24）精妙调控宿主信号通路。例如，TgIST劫持STAT1抑制IFN-γ应答，而GRA15通过NF-κB激活既抑制凋亡又促进炎症。这种免疫激活与抑制的平衡，使得弓形虫能在宿主体内长期潜伏，也为抗癌应用提供了分子基础。

3. 弓形虫抗癌的机制探索
3.1 Th1反应：抗癌核心
弓形虫诱导的IL-12/IFN-γ轴是抗肿瘤效应的核心。在卵巢癌模型中，减毒株CPS通过CD8α⁺
DCs激活CD8⁺
T细胞，显著延长生存期。有趣的是，IFN-γ敲除小鼠中肿瘤抑制完全消失，印证其不可替代性。

3.2 肿瘤微环境重塑
弓形虫优先感染TME中的APCs（如巨噬细胞），上调MHC-II和共刺激分子（CD80/86），同时通过外泌体miR-155-5p抑制MDSCs，将“冷肿瘤”转化为“热肿瘤”。在胰腺癌中，这种改造使PD-1抑制剂疗效提升3倍。

3.3 血管生成与转移抑制
弓形虫通过下调VEGF和MMP-9抑制血管新生。Matrigel实验显示，感染小鼠血红蛋白含量降低60%，且这种效应在SCID小鼠中依然存在，提示存在非免疫依赖途径。

4. 挑战与突破
4.1 安全性革新
非复制型尿嘧啶营养缺陷株（NRTUA）如CPS/OMP在免疫缺陷鼠中仍保持安全，且72小时内被清除，为临床转化铺路。

4.2 联合治疗新策略
GRA16与伊立替康联用可使结肠癌模型肿瘤体积缩小80%，而ROP16 I/III型与PD-L1抗体协同激活STAT3，显著抑制肺癌转移。

5. 未来方向
深入解析效应蛋白（如GRA24调控p38 MAPK）、开发靶向递送系统（如ATRAM肽修饰抗原），以及探索CAR-T联合疗法，将是下一阶段研究重点。弓形虫这颗“寄生炸弹”，正为癌症治疗开启一扇意想不到的大门。