综述：泛素化调控在细胞凋亡、铁死亡、自噬、耐药及癌症治疗中的研究进展

这篇综述系统阐述了泛素化（Ubiquitination）通过K48、K63等连接方式调控Bcl-2、ACSL4等关键蛋白，影响癌细胞凋亡（apoptosis）、铁死亡（ferroptosis）和自噬（autophagy）。深入探讨了泛素特异性蛋白酶（USPs）失调如何促进肿瘤发生，以及靶向E3连接酶、PROTACs等治疗策略在克服耐药性和免疫治疗中的潜力，为癌症精准治疗提供新视角。

　　

泛素化调控网络：癌症治疗的新维度

Abstract
泛素化作为关键翻译后修饰，通过动态调控蛋白稳定性与功能，深刻影响癌症发生发展。最新研究揭示其在程序性细胞死亡（凋亡、铁死亡、自噬）、耐药机制及免疫微环境重塑中的核心作用，为靶向治疗开辟新途径。

Introduction
泛素化级联反应由E1-E2-E3酶系介导，通过9种连接方式（如K48降解型、K63信号型）精确调控蛋白命运。例如K48泛素化促使SOX17降解进而激活甲状腺癌β-catenin通路，而K63连接则通过FBXO22抑制LKB1促进NSCLC进展。这种修饰网络的失衡直接导致肿瘤发生，并影响化疗耐药与免疫逃逸。

Bcl-2家族蛋白
促凋亡蛋白Bax的K21位点突变显著增强TRAIL敏感性，而去泛素化酶抑制剂Aumdubicin可通过稳定Bax诱导肺癌细胞凋亡。这类发现揭示了泛素化调控凋亡检查点的分子细节。

Dysregulation of USPs
USP7和USP1等去泛素化酶的异常活化可稳定致癌蛋白（如MDM2）、破坏DNA修复，其抑制剂已成为克服肿瘤耐药的热门靶点。例如靶向USP22的小分子可恢复放疗敏感性。

ABC transporter蛋白家族
P-gp/MDR1的K48泛素化降解受阻是化疗耐药主因，而E3连接酶HUWE1通过K63修饰ABCB1增强其药物外排功能。针对这些通路的PROTAC分子展现出逆转耐药潜力。

Regulation of immune checkpoint molecules
PD-L1的K48泛素化被USP22拮抗，导致T细胞耗竭。新型E3连接酶抑制剂可促进PD-1/PD-L1降解，与免疫检查点抑制剂联用显著提升黑色素瘤响应率。

Proteasome inhibitors
硼替佐米等蛋白酶体抑制剂通过积累错误折叠蛋白触发内质网应激，但其耐药问题催生了靶向CRBN的下一代分子如来那度胺衍生物。

Conclusion and Future perspective
未来研究需解析泛素链拓扑结构的动态变化，开发亚型特异性E3/USP抑制剂。基于CRISPR筛选发现USP1-ACSL4调控轴，或为铁死亡诱导疗法提供新靶点。多组学整合将推动泛素化网络的精准干预策略。

（注：全文严格依据原文实验数据与结论缩编，未新增非文献支持内容）