综述：外泌体生物合成、释放及摄取抑制的更新研究：一种潜在的抗癌方法

这篇综述系统探讨了抑制外泌体（Exosomes）生物合成、释放及摄取的策略在癌症治疗中的潜力。文章聚焦肿瘤源性外泌体（TEX）通过携带FasL、PD-L1等免疫抑制分子促进肿瘤进展的机制，总结了靶向内体分选复合体（ESCRT）、细胞内运输通路及基因调控的药物（如GW4869、Manumycin A）的干预效果，并展望了工程化外泌体作为药物载体的应用前景。

　　

Abstract

外泌体作为细胞间通讯的关键介质，在癌症进展中扮演双重角色。肿瘤源性外泌体（TEX）直径通常小于200 nm，携带蛋白质、脂质及核酸等生物分子，通过调控免疫抑制（如PD-L1、TGF-β₁
）、血管生成和转移前微环境形成促进肿瘤发展。

Exosomes and microvesicles

外泌体与微囊泡（Microvesicles）虽同属细胞外囊泡（EVs），但生成机制迥异。外泌体源自多囊泡体（MVBs）的腔内小泡（ILVs），而微囊泡直接由质膜出芽产生。国际细胞外囊泡学会（ISEV）强调需严格区分二者。

Production of exosomes

外泌体生物合成依赖内体分选复合体（ESCRT）介导的ILVs形成。MVBs的命运抉择——与溶酶体融合降解或与质膜融合释放外泌体——决定其促癌或抑癌效应。非ESCRT途径如四跨膜蛋白（CD63）和脂质（神经酰胺）也参与调控。

Inhibiting exosomes production

靶向ESCRT核心蛋白（如VPS4）的小分子（如GW4869）可阻断ILVs装载；钙离子通道阻滞剂（如DMA）通过扰乱内体酸化抑制外泌体生成。值得注意的是，Manumycin A通过下调Ras/Raf/ERK通路显著减少TEX分泌。

Exosomes release

Rab家族GTP酶（如Rab27a）调控外泌体胞吐过程。临床前研究显示，酮康唑通过干扰Rab27a与效应蛋白Slp4的相互作用，使黑色素瘤外泌体分泌降低50%。

Exosomes uptake

抑制内吞途径可阻断TEX的促转移效应。阿尔维斯霉素（Alvespimycin）通过抑制HSP90减少巨噬细胞（CD68⁺
）对TEX的摄取，而肝素竞争性结合硫酸乙酰肝素蛋白聚糖（HSPGs）可阻断细胞粘附。

Engineered exosomes: innovative nanocarriers

工程化外泌体通过表面修饰（如CD47过表达）实现免疫逃逸，其载药策略包括电穿孔装载化疗药物（阿霉素）和基因编辑（CRISPR-Cas9）靶向递送。

Further direction

当前研究面临外泌体分离标准不统一（ISEV指南依从性不足）和体内靶向性差等挑战。未来需开发特异性标志物（如磷脂酰丝氨酸抑制剂）和标准化评估体系。

Conclusion

抑制TEX生物合成-释放-摄取的三联策略为抗癌治疗提供新思路，但需平衡治疗效应与溶酶体功能障碍等副作用。工程化外泌体作为"特洛伊木马"式递送载体，有望突破传统疗法的局限性。