USP47通过稳定NRP1促进PI3K/Akt通路介导的血管生成驱动胃癌进展

胃癌（GC）患者预后差，亟需探索关键分子机制。本研究聚焦去泛素化酶USP47通过稳定神经纤毛蛋白-1（NRP1）激活PI3K/Akt通路，促进胃癌血管生成和转移的分子机制。研究人员发现USP47在GC组织中高表达且与不良预后相关，通过体外实验证实其可增强GC细胞增殖、迁移和侵袭能力，并揭示USP47通过抑制NRP1泛素化降解促进血管生成。该研究为GC靶向治疗提供了新策略，成果发表于《Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Molecular Cell Research》。

　　

胃癌是全球癌症相关死亡的主要原因之一，尤其在东亚地区发病率居高不下。尽管诊疗技术不断进步，晚期胃癌患者的预后仍然较差，这主要归因于肿瘤的侵袭性和转移能力。血管生成是肿瘤生长和转移的关键环节，而神经纤毛蛋白-1（NRP1）作为血管内皮生长因子（VEGF）的共受体，在促进肿瘤血管生成中发挥重要作用。与此同时，泛素-蛋白酶体系统（UPS）通过调控蛋白质稳定性参与肿瘤进展，其中去泛素化酶USP47在多种癌症中异常表达，但其在胃癌中的具体机制尚不明确。

为了解决这一问题，江苏大学附属人民医院等机构的研究人员开展了系统研究。他们发现USP47在胃癌组织中显著高表达，且与患者不良预后密切相关。通过TCGA数据库分析和免疫组化验证，研究人员首先确认了USP47的表达特征及其临床意义。随后利用基因敲降等技术，在细胞水平证实USP47促进胃癌细胞增殖、迁移和侵袭。机制研究发现USP47通过去泛素化作用稳定NRP1蛋白，进而激活PI3K/Akt信号通路，最终促进肿瘤血管生成。该研究不仅阐明了USP47-NRP1轴在胃癌进展中的关键作用，还为开发靶向USP47的治疗策略提供了理论依据。

关键技术方法
研究采用TCGA数据库分析USP47表达与临床预后的相关性；通过免疫印迹（Western blot）和免疫共沉淀（Co-IP）验证USP47与NRP1的相互作用；利用短发夹RNA（shRNA）敲降USP47观察其对胃癌细胞功能的影响；采用内皮细胞管腔形成实验评估血管生成能力；通过泛素化检测分析USP47对NRP1蛋白稳定性的调控作用。

研究结果

High expression of USP47 in GC and its role as a key biomarker
TCGA数据分析显示USP47高表达与胃癌患者总体生存率和疾病特异性生存率显著相关。免疫组化证实USP47在胃癌组织中的表达水平明显高于癌旁正常组织，且在晚期（III+IV期）胃癌中表达更高。

USP47 promotes GC cell proliferation, migration and invasion
体外实验表明，敲降USP47显著抑制胃癌细胞增殖、迁移和侵袭能力，提示USP47在维持胃癌恶性表型中的重要作用。

USP47 stabilizes NRP1 by inhibiting its ubiquitination
机制研究发现USP47通过去泛素化作用阻止NRP1的降解，延长其半衰期。免疫共沉淀证实USP47直接与NRP1相互作用并减少其泛素化修饰。

USP47 activates PI3K/Akt pathway to enhance angiogenesis
进一步研究显示，USP47-NRP1轴通过激活PI3K/Akt信号通路促进血管生成相关因子表达，内皮细胞管腔形成实验证实该机制对肿瘤血管生成的促进作用。

讨论与结论
该研究首次系统阐明了USP47通过稳定NRP1促进胃癌血管生成和进展的分子机制。USP47作为去泛素化酶，通过抑制NRP1的泛素化降解，维持其在肿瘤微环境中的高表达状态，进而持续激活PI3K/Akt促血管生成信号通路。这一发现不仅拓展了对UPS在胃癌中作用机制的认识，还为开发靶向USP47-NRP1轴的新型治疗策略提供了重要依据。研究人员特别指出，针对USP47的抑制剂可能成为改善胃癌患者预后的潜在治疗选择，尤其是对晚期或转移性胃癌患者具有重要临床意义。