利福平通过Sirt6依赖性脂肪分解、脂肪细胞棕色化及脂肪生成抑制预防饮食诱导的肥胖

为解决肥胖及其相关代谢疾病问题，研究人员开展利福平(RFP)通过调控Sirt6通路抗肥胖作用的研究。研究发现RFP通过上调Sirt6表达，抑制脂肪生成、促进脂肪分解和白色脂肪组织棕色化，显著减轻高脂饮食(HFD)诱导的小鼠肥胖。该研究为靶向Sirt6的肥胖治疗策略提供新思路。

　　

肥胖已成为全球公共卫生危机，与糖尿病、非酒精性脂肪肝等代谢疾病密切相关。当前抗肥胖药物主要通过中枢神经系统抑制食欲，但存在口干、心悸等副作用。白色脂肪组织(WAT)过度储脂与棕色脂肪组织(BAT)产热功能不足是肥胖的核心机制，而Sirtuin 6(Sirt6)作为NAD⁺
依赖性去乙酰化酶，在调控脂代谢中起关键作用。因此，探索通过Sirt6激活脂肪组织功能的新型抗肥胖策略具有重要意义。

中国医学科学院&北京协和医学院药用植物研究所团队在《Biomedicine》发表研究，发现抗生素利福平(Rifampicin, RFP)能通过Sirt6依赖性机制预防饮食诱导的肥胖。研究采用Sirt6启动子荧光报告系统筛选化合物，通过3T3-L1脂肪细胞模型和脂肪特异性Sirt6敲除(Sirt6^Adi-/-
)小鼠，结合高脂饮食(HFD)诱导的肥胖模型，系统评估了RFP对脂肪代谢的影响。关键技术包括：脂肪细胞分化培养、间接能量代谢监测(CLAMS)、脂肪组织形态学分析、实时定量PCR(qPCR)和蛋白质印迹(Western blot)等。

3.1节显示RFP通过激活Sirt6启动子(EC₅₀
=17.38μM)抑制3T3-L1细胞脂滴积累，下调脂肪生成基因PPARγ和ChREBP表达，同时增强脂肪分解蛋白ATGL和HSL磷酸化。3.2节证实口服RFP(30mg/kg)6周显著降低HFD小鼠体重和脂肪组织重量，减小脂肪细胞体积，并提高氧气消耗和产热。3.3节揭示RFP通过上调Sirt6抑制iWAT中脂生成基因(FAS、SCD1)，同时促进棕色化标志物UCP1和线粒体基因(Cytc)表达。3.4-3.6节通过Sirt6^Adi-/-
模型证实RFP依赖Sirt6发挥作用：敲除后RFP无法改善肥胖表型，且脂肪分解关键酶ATGL活性未受诱导。

讨论部分强调，该研究首次揭示RFP通过Sirt6双重调控脂肪代谢：一方面抑制ChREBP介导的脂肪生成，另一方面激活ATGL/HSL通路促进脂肪分解，同时诱导白色脂肪棕色化增加能量消耗。相较于中枢作用的现有药物，RFP直接靶向脂肪组织代谢，为肥胖治疗提供新方向。但需注意RFP作为抗生素可能存在的药物相互作用，未来需优化其代谢特性。这项发现不仅拓展了抗生素的药用价值，更为开发Sirt6靶向抗肥胖药物奠定理论基础。