外周血转录组差异预测减重手术后抑郁状态：免疫与代谢通路的分子特征

为解决减重手术患者抑郁症状异质性机制不明的难题，King’s College London团队通过前瞻性队列研究（BARIDEP），对29例患者进行术前外周血RNA测序分析。研究发现HLA-DRB5、MTCO1P12等7个基因在持续抑郁组与缓解组间差异表达，GSEA提示缓解组富集血红素代谢和干扰素通路。该研究首次揭示减重术后抑郁转归差异的分子基础，为精准干预提供新靶点。

　　

肥胖与抑郁症这对"难兄难弟"正成为全球公共卫生的重大挑战。数据显示，超过三分之一的减重手术候选人饱受临床抑郁症困扰。虽然手术减重常伴随抑郁症状改善，但约30%患者术后仍持续抑郁，这种异质性背后的生物学机制始终成谜。更棘手的是，现有研究多聚焦术后炎症变化，却忽视了术前分子特征对抑郁转归的预测价值。

King's College London的BARIDEP研究团队独辟蹊径，将目光投向手术前的分子"时间胶囊"。他们从85人队列中精选29例年龄、性别、BMI匹配的样本，按汉密尔顿抑郁量表(HAM-D)评分分为对照组(10例)、持续抑郁组(7例)和缓解组(12例)，采用PAXgene管采集基线外周血，通过NEBNext建库和Illumina NovaSeq平台进行全转录组测序(RNAseq)。研究团队运用Kallisto伪比对和DESeq2差异分析，创新性地引入术后6个月抑郁状态作为分组依据，并首次系统比较持续抑郁与缓解组的分子特征。

基因表达分析揭示抑郁状态分子标志
在基线抑郁vs对照的比较中，HLA-DRB5(Log2FC=9.14)和MTCO1P12(Log2FC=4.67)显著上调，其中HLA-DRB5在持续抑郁组表达量高达对照组的2^11.23
倍。值得注意的是，这些差异主要由部分患者驱动，暗示抑郁亚型的存在。

持续抑郁组展现独特分子特征
最显著的发现来自持续抑郁组与缓解组的7个差异基因：除HLA-DRB5持续高表达外，持续抑郁组ADORA1(腺苷A1受体)和LRRN3(突触组装相关)上调，而CASP5(半胱天冬酶5)、HPGD(前列腺素降解酶)、MYOM2(肌间线蛋白2)等在缓解组显著升高。特别引人注目的是线粒体假基因MTCO1P12，其在缓解组的表达量是持续抑郁组的2^5.73
倍，且与HAM-D评分显著负相关(rho=-0.519)。

基因集富现代谢-免疫轴失衡
GSEA分析显示，缓解组显著富集血红素代谢、干扰素γ/α反应等通路，而持续抑郁组呈现独特的G2M检查点激活。这种"代谢-免疫"特征分化提示：虽然两组患者基线抑郁程度相似，但持续抑郁患者主要表现为HLA介导的适应性免疫异常，而缓解患者更倾向线粒体能量代谢紊乱。

讨论部分揭示了三个关键突破：首先，HLA-DRB5作为主要组织相容性复合体II类分子，其过表达可能通过CD4⁺
T细胞激活导致对手术"抗抑郁效应"抵抗，这与多发性硬化、帕金森病的神经炎症机制相呼应。其次，MYOM2在持续抑郁组的下调与既往抑郁症研究一致，而ADORA1的上调则验证了RELA靶基因在抑郁中的角色。最富启发性的是血红素代谢通路的发现——该通路产物可通过血红素加氧酶-1(HO-1)调控铁稳态和氧化应激，为解释抑郁患者铁代谢异常提供了新视角。

这项发表于《Brain, Behavior, 》的研究具有双重价值：临床层面，建立首个基于术前转录组预测抑郁转归的分子分型体系；科学层面，提出"免疫突触"与"代谢线粒体"两种抑郁亚型假说。尽管样本量限制可能影响统计效力，但研究设计的创新性（术前基线预测、严格匹配、动态随访）为肥胖共病抑郁的精准医疗开辟新途径。未来研究可结合单细胞测序和铁代谢检测，进一步验证这些生物标志物的预测价值。