综述：非侵入性生物标志物在胶质瘤出血中的鉴定

这篇综述系统探讨了胶质瘤出血的非侵入性生物标志物研究进展，涵盖高级神经影像技术（如SWI、DCE-MRI）、液体活检（ctDNA、EVs、miRNAs）及血管生成通路（VEGF、ANGPT2）的分子机制，为早期风险预测和个体化治疗提供了整合策略。

　　

引言

胶质瘤作为最具侵袭性的原发性脑肿瘤之一，其出血并发症虽发生率仅3-8%，却显著恶化患者预后。近年研究揭示，IDH野生型、TERT启动子突变等高危分子亚型与血管脆性密切相关，而敏感成像技术（如SWI）更发现传统MRI难以检测的微出血普遍存在。血管内皮生长因子（VEGF）和成纤维细胞生长因子（FGF）驱动的异常血管生成、凝血功能障碍及肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）介导的炎症反应，共同构成了出血的多因素机制。

胶质瘤出血的流行病学与病理机制

高级别胶质瘤（如胶质母细胞瘤）出血风险最高，其血管特征表现为基底膜缺陷和周细胞覆盖不全。最新单细胞测序发现，出血性瘤体的内皮细胞呈现独特的黏附-凝血通路转录特征。IDH野生型肿瘤中，缺氧诱导因子（HIF-1α）上调进一步加剧血管渗漏，而TAMs分泌的基质金属蛋白酶（MMPs）直接破坏血管壁完整性。值得注意的是，肿瘤源性组织因子（TF）同时激活凝血与纤溶系统，形成“高凝-出血”并存的矛盾状态。

神经影像技术的突破

传统T1/T2加权MRI对微出血检出率不足10%，而定量磁敏感图（QSM）可量化磁化率值，精准反映血管损伤负荷。动态对比增强MRI（DCE-MRI）参数K^trans
能实时捕捉血脑屏障破坏程度，与VEGF水平呈显著正相关。放射组学模型通过机器学习分析纹理特征，已实现提前数月预测出血事件，准确率达85%以上。氨基酸PET（如¹⁸
F-FET）则通过代谢异常区域定位潜在出血灶，为手术规划提供导航。

循环生物标志物的前沿进展

液体活检领域呈现多元化发展：

• ctDNA：TERT突变片段长度分析可区分出血高风险亚群；
• 外泌体（EVs）：ANGPT2阳性外泌体通过Notch信号通路诱导血管畸形；
• miRNAs：miR-210-3p高表达与缺氧性血管渗漏强相关；
• 炎症因子：IL-6>10 pg/mL预示72小时内出血概率增加3倍。
  脑脊液（CSF）检测虽具更高特异性，但腰椎穿刺的创伤性限制了其应用。

治疗策略的创新

抗血管生成药物贝伐珠单抗虽可短期稳定血管，但长期使用可能导致周细胞萎缩。新型PFKFB3抑制剂通过调节内皮糖酵解促进血管成熟，动物模型显示出血风险降低67%。CSF1R抑制剂将TAMs重编程为M1表型，联合PD-1阻断剂可协同减轻血管炎症。临床决策方面，SWI-Radiomics评分≥4.5分或血浆miR-21-5p>2.5倍基线值，建议启动预防性抗血管治疗。

临床转化挑战与展望

当前瓶颈在于影像协议标准化（如SWI磁场强度需统一至3T）和液体活检阈值界定（如外泌体分离方法影响ANGPT2检出率）。未来方向聚焦多模态AI模型，整合QSM数值、ctDNA突变负荷及EV蛋白组数据，构建动态风险预测图谱。一项涉及20个中心的临床试验（GLIO-BLEED）正在验证18基因panel的预测效能，初步结果提示敏感性达92%。

结论

从被动应对到主动预防，胶质瘤出血管理正进入精准医学时代。血管稳定剂的合理序贯、基于影像-分子标志物的风险分层，以及微创监测技术的普及，将共同改写这一致命并发症的临床结局。