Nrf2-GPX4通路调控铁死亡在蛛网膜下腔出血早期脑损伤中的神经保护机制

蛛网膜下腔出血（SAH）后早期脑损伤（EBI）的机制尚不明确，尤其是铁死亡（ferroptosis）的作用。海南医学院团队通过调控Nrf2-GPX4通路，发现激活该通路可降低铁含量、脂质ROS和MDA水平，恢复GPX4表达及线粒体形态，从而抑制铁死亡。该研究为SAH后EBI提供了潜在治疗靶点，发表于《Brain Research》。

　　

蛛网膜下腔出血（SAH）是一种致死率极高的脑血管意外，常由颅内动脉瘤破裂引发。尽管血管内栓塞等治疗手段不断进步，但血液分解产物仍会导致早期脑损伤（EBI），造成不可逆的神经功能缺损。更棘手的是，目前尚无药物能有效干预这一过程。近年来，铁死亡——一种铁依赖性的细胞死亡形式，被发现在SAH后EBI中扮演关键角色。但究竟哪些分子能调控这一过程？海南医学院的研究团队将目光投向了Nrf2-GPX4这一通路。

这项研究通过大鼠SAH模型，首次揭示了Nrf2-GPX4轴对铁死亡的调控作用。实验采用前交叉池注血法建立SAH模型，并分别使用Nrf2抑制剂ML385和激活剂白藜芦醇（resveratrol）进行干预。结果显示，SAH会导致铁超载、脂质ROS堆积和谷胱甘肽（GSH）耗竭，同时抑制GPX4表达，而激活Nrf2能逆转这些变化。免疫荧光和透射电镜证实，Nrf2激活可保护线粒体形态，抑制铁死亡标志物ACSL4的表达。这些发现不仅阐明了SAH后EBI的新机制，更为临床治疗提供了潜在靶点。

关键技术包括：Sprague-Dawley大鼠SAH模型构建、Nrf2药理学调控（ML385抑制和resveratrol激活）、铁代谢指标检测（铁含量、MDA、GSH）、Western blot分析GPX4/xCT蛋白表达、免疫荧光染色及透射电镜观察线粒体形态。

动物伦理批准
实验经海南医学院动物伦理委员会审批，符合NIH实验动物使用指南。

死亡率与SAH分级
165只大鼠中24例24小时内死亡，SAH组总死亡率达22.22%。各组SAH严重程度无统计学差异。

Nrf2调控对GPX4通路的影响
Western blot显示，ML385显著降低GPX4和xCT蛋白表达，而resveratrol则使其上调。免疫荧光证实GPX4阳性神经元数量与药物调控方向一致。

讨论
研究首次证明Nrf2-GPX4通路通过调节铁代谢和脂质过氧化抑制SAH后铁死亡。线粒体形态学数据进一步支持该结论。值得注意的是，Nrf2激活还能下调促铁死亡因子ACSL4，提示其多靶点作用。

结论
SAH通过抑制GPX4诱发铁死亡，而Nrf2-GPX4通路是其核心调控机制。靶向这一通路可能成为SAH后神经保护的新策略。

这项研究的突破性在于将铁死亡理论与临床难治性脑血管病直接关联。尽管仍需更多验证，但其为开发针对EBI的精准疗法提供了理论依据，尤其为Nrf2激活剂（如resveratrol）的临床应用开辟了新方向。