新型双芳基脲衍生物HPT-15通过双重抑制mTOR和MAPK通路治疗三阴性乳腺癌的潜力研究

针对三阴性乳腺癌（TNBC）治疗中mTOR和MAPK通路代偿性激活导致的耐药问题，研究人员通过结构优化设计出新型选择性mTOR抑制剂HPT-15。该化合物通过稳定结合mTOR ATP位点（IC50 =2.1 nM）并阻断S6K1-IRS1反馈环路，实现双重通路抑制，显著抑制TNBC细胞增殖、迁移及体内肿瘤生长（无显著毒性），为克服临床耐药性提供精准治疗策略。

　　

研究背景与意义
三阴性乳腺癌（TNBC）因缺乏雌激素受体、孕激素受体和HER2表达，治疗选择有限且易复发。mTOR（哺乳动物雷帕霉素靶蛋白）和MAPK（丝裂原活化蛋白激酶）通路的异常激活是TNBC进展的关键驱动因素，但现有mTOR抑制剂常因代偿性MAPK激活导致疗效受限。临床使用的双靶点抑制剂PKI-587虽能同时靶向PI3K/mTOR，却因PI3K抑制引发高血糖等副作用。如何开发兼具高选择性和双重通路抑制能力的药物，成为突破TNBC治疗瓶颈的核心问题。

贵州医科大学的研究团队基于结构优化策略，将PKI-587的平面吗啉环替换为桥环结构，设计出新型双芳基脲衍生物HPT-15。该研究发表于《Cellular Signalling》，证实HPT-15通过独特的三重作用机制——直接抑制mTOR激酶活性、间接阻断MAPK通路反馈激活、调控细胞周期与自噬——实现高效低毒的TNBC治疗，为临床转化提供候选分子。

关键技术方法
研究采用分子对接与动力学模拟分析HPT-15与mTOR的结合模式；通过体外实验评估其对TNBC细胞（MDA-MB-231等）增殖、迁移和侵袭的抑制；利用Western blot检测mTOR下游蛋白（4EBP1^Thr37/46
、Akt^Ser473
）磷酸化水平；RNA测序解析通路调控网络；建立小鼠异种移植模型验证体内抗肿瘤效果。

研究结果

1. HPT-15的分子设计优势
   通过比较mTOR与PI3K的ATP结合口袋差异，HPT-15的桥环结构选择性占据mTOR深层疏水区，与Glu2190形成稳定氢键，结合自由能较PKI-587降低12.3 kcal/mol，且对PI3Kα的抑制活性降低500倍（IC₅₀

1.0 μM）。

1. 双重通路抑制机制
   体外实验显示，HPT-15（10 nM）处理24小时可使TNBC细胞周期阻滞于G1期，cyclin D1表达下调70%。同时，通过阻断mTORC1-S6K1-IRS1负反馈环路，显著降低ERK1/2^{Thr202/Tyr204}
   磷酸化水平，实现MAPK通路间接抑制。

2. 多组学验证协同效应
   RNA-seq揭示HPT-15同步下调mTOR相关代谢基因（HIF1α、GLUT1）和MAPK依赖的促生存基因（MYC、MCL1），并激活自噬标志物LC3-II的表达，提示其通过代谢重编程诱导细胞死亡。

3. 体内高效低毒特性
   在4T1移植瘤模型中，HPT-15（10 mg/kg）治疗21天使肿瘤体积缩小68%，且未出现PKI-587相关的肝毒性或血糖异常，血常规指标与对照组无统计学差异。

结论与展望
该研究突破传统双靶点抑制剂的设计局限，通过精准调控mTOR-MAPK交叉对话网络，首次证实HPT-15可作为TNBC的潜在“合成致死”疗法。其结构优化策略为开发选择性激酶抑制剂提供新思路，而双重通路协同抑制机制为克服肿瘤耐药性开辟了路径。未来需进一步探索HPT-15与其他靶向药物的联用方案，并推动其临床前安全性评价。