多算法协同框架构建中国人群凝血检测参考区间：11种间接算法的跨平台验证与年龄分层优化

本研究针对传统凝血参考区间（RIs）建立方法存在的健康人群招募困难、非高斯分布及年龄效应复杂等挑战，创新性提出基于真实世界数据（RWD）的多算法协同框架。研究人员系统评估了Z-Score、Tukey等11种异常值检测算法在63万例凝血检测数据中的表现，通过参考变化值（RCV）和方差分量模型量化算法稳定性，最终确定Z-Score和Tukey为最优方法，证实D-Dimer需年龄分层（≥60岁组SDR=0.62），而性别分层非必要。该框架为凝血检测标准化提供了可推广的解决方案。

　　

凝血检测作为临床诊断的重要工具，其参考区间（Reference Intervals, RIs）的准确性直接影响疾病判断。然而传统直接建立RIs的方法面临三大困境：健康志愿者招募耗时耗力、凝血参数常呈非高斯分布、年龄相关变化呈现多模态特征。更棘手的是，中国人群缺乏本土化RIs数据，多数实验室直接套用欧美厂商标准，导致临床误判风险。面对这一现状，南方医科大学深圳医院的研究团队另辟蹊径，尝试从海量真实世界数据（Real-World Data, RWD）中挖掘答案。

这项发表在《Clinica Chimica Acta》的研究，创新性地构建了包含11种算法的评估框架。团队回顾性分析了63万例凝血检测数据，涵盖APTT（活化部分凝血活酶时间）、PT（凝血酶原时间）等8项参数。通过Box-Cox变换处理非正态分布数据后，采用参考变化值（Reference Change Value, RCV）作为量化标准，系统比较了Z-Score、Tukey等算法的稳定性。最终在Mindray CX-9000和Stago STA R Max双平台上验证了算法的普适性。

数据特征与筛选
研究团队首先对27万例训练数据进行质控，发现不同参数异常值比例差异显著：FIB（纤维蛋白原）异常率最高达45%，而TT（凝血酶时间）仅5%。这种异质性凸显了单一算法难以通用于所有凝血参数。

参考区间构建
在11种算法中，传统Z-Score与Tukey方法表现突出，其建立的RIs与厂商标准偏差最小（PT偏差<3%）。值得注意的是，机器学习算法如iForest（孤立森林）在高异常值场景下稳定性欠佳，而密度聚类DBSCAN对D-Dimer等多模态数据敏感度不足。

年龄与性别影响
通过标准化效应量（Cohen’s d）分析发现，性别差异对多数参数影响微弱（d<0.34），推翻传统性别分层惯例。但D-Dimer在≥60岁群体呈现显著年龄效应（SDR=0.62），需单独建立老年组RIs。

跨平台验证
在光学散射（CX-9000）与磁珠法（STA R Max）平台对比中，Z-Score算法构建的APTT区间差异<5%，证实该方法具备跨平台稳定性。

讨论部分指出，该研究首次实现三大突破：一是通过算法互补解决凝血参数非高斯分布难题；二是将RCV转化为临床决策阈值；三是建立跨平台验证体系。局限性在于单中心数据可能引入偏倚，未来需整合电子健康记录（EHR）优化模型。

这项研究为临床实验室提供了明确的操作指南：优先选用Z-Score/Tukey算法构建RIs，对D-Dimer实施年龄分层，而性别分层可简化。其建立的RCV驱动框架，不仅适用于凝血检测，更为其他复杂生物标志物的标准化研究提供了范式转移。