Eremurus spectabilis 组分通过靶向 VEGFR-2/FGFR1 通路抑制肝癌细胞增殖及血管生成的实验与计算研究

本研究针对肝癌(HCC)治疗中抗血管生成药物匮乏的难题，通过体外细胞实验(xCELLigence?)、鸡胚绒毛尿囊膜(CAM)模型及分子对接技术，系统评估了Eremurus spectabilis四种组分(ESEA/ESAE/ESC/ESH)的抗肿瘤活性。发现乙醚组分(ESEA)对Hep3B细胞的24-h IC50 低至6.53 μg/mL，氯仿组分(ESC)显著抑制血管生成关键指标，并通过计算证实其活性成分与VEGFR-2/FGFR1强结合，为植物源抗HCC药物开发提供了双靶点候选策略。

　　

肝癌作为全球癌症相关死亡的第四大病因，每年新增病例超过80万例，其中80%为肝细胞癌(HCC)。慢性乙肝病毒(HBV)和丙肝病毒(HCV)感染导致肝硬化的患者中，80-90%会进展为肝癌。当前治疗手段局限，早期患者仅20%适合手术，晚期依赖经动脉化疗栓塞(TACE)和索拉非尼，但存在耐药性和全身毒性问题。肿瘤血管生成是HCC进展的关键环节，血管内皮生长因子(VEGF)和成纤维细胞生长因子(FGF)通过激活VEGFR-2和FGFR1受体，形成促血管生成微环境。尽管抗血管靶向药物如索拉非尼已用于临床，但其疗效有限且价格昂贵，亟需开发新型天然抗肿瘤药物。

土耳其传统药用植物Eremurus spectabilis(中文名：独尾草)在民间用于治疗肝病和炎症，但其抗肝癌活性尚未明确。马尔马拉大学的研究团队首次系统评估了该植物四种溶剂组分(正己烷ESH、氯仿ESC、乙酸乙酯ESAE、乙醇水ESEA)对Hep3B肝癌细胞的抑制作用及抗血管生成机制，研究成果发表于《Computers in Biology and Medicine》。

研究采用xCELLigence?实时细胞分析系统动态监测细胞毒性，通过鸡胚绒毛尿囊膜(CAM)实验量化血管生成指标，结合GC-MS鉴定活性成分，并运用分子对接预测VEGFR-2/FGFR1相互作用。植物样本采自伊斯坦布尔üsküdar当地市场，经植物学家?smail ?enkarde?鉴定(MARE No. 22262)。

【植物组分与活性分析】
氯仿ESC和乙醇水ESEA组分分别检出84.81±6.81 mg/g和154.80±0.10 mg/g的总酚含量。GC-MS揭示ESC中棕榈酸(26%)、库斯米酸(15.9%)、甘油(12.1%)和D-(+)-塔罗呋喃糖五(三甲基硅烷基)醚(9.7%)为主要成分；ESEA则以D-吡喃葡萄糖(19.4%)、β-D-(+)-塔罗吡喃糖(15.7%)和D-(-)-塔格呋喃糖五(三甲基硅烷基)醚(13.6%)为主。

【细胞毒性效应】
所有组分均显示剂量依赖性细胞毒性，其中ESEA在24小时IC₅₀
为6.53 μg/mL，ESAE为7.89 μg/mL，显著优于其他组分。实时细胞阻抗监测显示，药物处理4小时内即可检测到生长抑制信号。

【抗血管生成作用】
CAM实验证实ESC能显著减少血管总面积(38.7%)、分支点数(42.1%)和总长度(35.4%)。分子对接显示ESC中的库斯米酸与VEGFR-2结合能为-8.9 kcal/mol，与FGFR1为-7.6 kcal/mol；棕榈酸与VEGFR-2结合位点Tyr¹⁰⁵⁴
形成氢键，提示其可能通过阻断VEGF/VEGFR-2信号轴发挥作用。

【讨论与结论】
该研究首次报道E. spectabilis中D-塔格呋喃糖衍生物的抗肿瘤活性，其双效机制——直接细胞毒性和血管生成抑制——为抗HCC药物开发提供了新思路。特别值得注意的是，传统认为无活性的氯仿组分ESC展现出强抗血管生成特性，这与其富含的萜类化合物相关。虽然研究明确了植物组分与关键受体(VEGFR-2/FGFR1)的相互作用，但具体信号通路调控机制仍需进一步验证。研究成果为开发兼具细胞毒性和抗血管活性的天然抗HCC药物奠定了实验基础，也为植物化学组分的功能重评价提供了范例。