基于网络生物学的2型糖尿病共病关联研究：揭示遗传互作与通路机制

本研究针对2型糖尿病(T2DM)复杂共病网络机制不明的科学问题，采用疾病-疾病关联(DDA)网络和Jaccard基因共享指数(JIg ≥0.1)系统分析2140种关联疾病，鉴定PI3K-Akt等关键通路，为个性化治疗提供新靶点。

　　

在全球范围内，2型糖尿病(T2DM)正以惊人的速度蔓延，预计到2045年患者将达7.83亿。这种代谢性疾病不仅表现为胰岛素抵抗和血糖失调，更与心血管病变、阿尔茨海默病等复杂共病网络紧密交织。尽管既往研究揭示了部分T2DM并发症的独立机制，但关于其系统性遗传关联和跨疾病通路的整体认识仍存在巨大空白。尤其令人困惑的是，为何肥胖、高血压等前驱症状与后期心脑血管、神经系统并发症会形成"连锁反应"？这背后是否隐藏着共有的基因网络和分子通路？

为破解这一难题，来自印度Sri创新与研究基金会的研究团队在《Computers in Biology and Medicine》发表创新成果。研究团队采用网络系统生物学方法，通过DisGeNET数据库构建了包含2140种疾病的多层次关联网络。运用Jaccard基因共享指数(JI_g
)筛选出244个核心共病（阈值≥0.1），并首次通过MeSH术语将其划分为心血管、神经等18类疾病模块。进一步通过功能富集分析揭示PI3K-Akt等关键通路，绘制出T2DM从前期代谢紊乱到后期多器官损伤的全景图谱。

关键技术方法
研究主要采用三大技术路线：1)基于DisGeNET数据库提取T2DM相关基因和变异数据；2)应用Jaccard指数(JI_g
=|G1∩G2|/|G1∪G2|)量化疾病间基因共享程度；3)通过DAVID工具进行基因本体(GO)和KEGG通路富集分析。特别构建了双层同心网络：核心层直接关联T2DM，扩展层捕捉次级相互作用，最大路径长度设为2。

研究结果

疾病网络拓扑特征
研究发现肥胖、高血压等27种前驱疾病与85种后期并发症形成显著聚类。心血管疾病、动脉粥样硬化、阿尔茨海默病构成最强关联簇，平均共享基因达47个。值得注意的是，代谢综合征X与阿尔茨海默病通过APOE等基因形成跨模块连接，暗示糖代谢与神经退行性变的深层联系。

功能模块解析
核心基因富集显示：PI3K-Akt通路包含IGF1R等32个关键基因，涉及胰岛素信号转导；分子功能模块中，G蛋白偶联受体(GPCR)活性尤为突出，包括ADRB2等血压调控基因。这些发现为"代谢-心血管-神经"共病轴提供了分子解释。

遗传变异景观
在1,214个核心变异中，rs7903146(TCF7L2)等SNP同时关联肥胖和冠心病，提示"一因多病"可能机制。NRIP1、CREBBP等衔接基因被鉴定为跨疾病网络枢纽。

结论与展望
该研究首次系统描绘了T2DM的多维度共病网络，证实遗传共享是共病发生的重要基础。提出的"前驱-并发症"分类框架为临床分期提供新标准，而PI3K-Akt等通路的揭示则指向精准干预靶点。局限性在于网络构建依赖已有数据库，未来需整合单细胞测序等新技术。这项工作为理解糖尿病整体发病规律树立了新范式，对开发基于网络医学的个性化治疗方案具有重要指导价值。