综述：非小细胞肺癌对EGFR酪氨酸激酶抑制剂获得性耐药的分子机制

这篇综述系统阐述了非小细胞肺癌（NSCLC）对表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI）获得性耐药的三类分子机制：EGFR通路再激活（EGFR pathway reactivation）、旁路激活（bypass）和表型转换（indifference），重点总结了奥希替尼（osimertinib）耐药靶点（如C797S、MET扩增）及针对性的第四代EGFR-TKI和联合治疗策略，为克服耐药提供理论依据。

　　

EGFR-TKI耐药机制的三重奏

Abstract
EGFR-TKIs彻底改变了EGFR突变非小细胞肺癌（NSCLC）的治疗格局，但获得性耐药始终是临床难题。耐药机制高度异质，可分为三类：EGFR通路再激活（通过下游信号重编程）、旁路激活（利用平行通路维持致癌输出）和表型转换（获得EGFR非依赖性细胞状态）。

Introduction
NSCLC占肺癌85%，其中EGFR突变在亚洲人群发生率高达50%。1^st
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代EGFR-TKIs（如吉非替尼、阿法替尼）显著优于化疗，但多数患者在9-15个月内出现耐药。经典T790M突变通过空间位阻阻碍TKI结合，而三代药物奥希替尼能选择性抑制T790M，成为一线治疗选择。

EGFR通路再激活
靶点自身改变

• C797S突变：奥希替尼二线治疗中，Ex19Del患者26%出现C797S（L858R患者13%），是共价结合位点失活的关键机制。
• EGFR扩增：野生型EGFR扩增即可介导耐药，在L858R患者中发生率高达14%。
• 亚细胞定位异常：核内EGFR通过ZNF263调控AURKA表达驱动耐药。

上游效应器
配体（如EGF过表达）和调控因子（如YAP1、MUC1-C）通过表观遗传调控增强EGFR表达。Src磷酸化EGFR酪氨酸残基，其抑制剂达沙替尼与奥希替尼联用已进入临床试验。

平行效应器

• MET扩增：二线治疗中T790M缺失患者更易发生（Ex19Del组14% vs T790M保留组2%），双抗amivantamab（靶向EGFR/MET）显著延长PFS。
• HER家族：HER2扩增（2%）和HER2-D16剪接突变可激活下游信号。

下游效应器
PI3K/AKT（如PIK3CA突变）、RAS/ERK（如KRAS突变）和JAK/STAT通路（如IL-6介导的STAT3磷酸化）是常见逃逸路径。CD70过表达在耐药持久性细胞（DTP）中早期出现，提示其作为预警标志物的潜力。

旁路激活机制

• 分子通路：TGFβ/SMAD4突变、Notch信号（NICD核转位）和Wnt/β-catenin（APC/CTNNB1突变）参与耐药。
• 细胞过程：EMT（TGFβ2驱动）、细胞周期（CDKN2A缺失）、凋亡抵抗（TP53突变）和DDR（BRCA1/2突变）共同促进生存。
• 微环境：CAF分泌CSF2通过lnc-CSRNP3抑制PP1α，而TAMs（如RNASE1_M亚群）通过免疫抑制加速耐药。

EGFR非依赖性表型转换
14%的耐药患者发生组织学转化，以SCLC（78%）为主，伴随RB1/TP53共缺失。FGF9上调与RB1无义突变共现，提示联合FGFR抑制剂的可能。LUSC转化则涉及PI3K/AKT和MYC通路激活，EZH2抑制剂ORS1可逆转鳞状特征。

克服耐药的策略
靶向EGFR自身

• 第四代TKIs：BBT-176（结合Lys745）和BLU-945（靶向front-pocket）对C797S三重突变有效，已进入临床。
• 联合治疗：奥希替尼+抗VEGFR2抗体ramucirumab一线治疗显著延长PFS。

靶向旁路

• MET抑制：Teliso-V（ADC药物）与奥希替尼联用耐受性良好。
• 表观干预：组蛋白去乙酰化酶抑制剂panobinostat通过重极化TAMs恢复敏感性。

逆转表型
SCLC转化患者可选用鲁比卡丁（lurbinectedin）联合化疗，而EZH1/2抑制剂可逆转鳞状分化。

展望
耐药机制的共现性要求联合治疗策略，液态活检和单细胞测序将助力动态监测。针对TME的免疫调节（如STING激动剂MSA-2）与EGFR-TKI联用可能是未来方向。