二丁基二月桂酸锡(DBTDL)诱导脑损伤的分子机制：基于网络毒理学与分子对接的多组学解析

为解决工业有机锡化合物二丁基二月桂酸锡(DBTDL)的神经毒性机制不明问题，研究人员通过整合网络毒学与分子对接技术，筛选出143个潜在靶点及24个核心靶点（如AGT、GNB1），证实DBTDL通过激活氧化应激通路（ROS↑）及上调神经营养因子（BDNF/NT3）引发脑损伤。该研究发表于《Environmental Pollution》，为环境污染物神经毒性评估提供了新范式。

　　

随着工业化进程加速，有机锡化合物作为塑料稳定剂和防腐剂被广泛应用，但其神经毒性机制长期未被阐明。二丁基二月桂酸锡(DBTDL)作为典型有机锡，虽毒性低于三丁基锡，却在橡胶和塑料工业中大量使用，可通过食物链富集威胁人类健康。既往研究多聚焦于其对肝脏代谢的影响，而其对脑组织的损伤机制仍是空白。更关键的是，传统毒理学方法难以系统解析环境污染物多靶点、多通路的复杂作用网络。

吉林大学的研究团队创新性地采用网络毒学与分子对接联用策略，通过ChEMBL、STITCH等数据库筛选DBTDL作用靶点，结合GeneCards获取脑损伤相关基因，利用STRING构建蛋白质互作网络(PPI)，并运用Cytoscape进行核心靶点拓扑分析。分子对接通过AutoDock Vina模拟DBTDL与靶蛋白结合模式，体外实验采用人微胶质细胞(HMC3)和脑微血管内皮细胞(HBMEC)模型，通过CCK-8、ROS检测和qPCR验证关键靶点。

3.1 靶点筛选与网络构建
通过数据库交叉分析获得143个DBTDL-脑损伤共同靶点，PPI网络显示GNB1、POMC等节点度值最高，提示其在神经信号传导中的核心地位。

3.2 功能富集分析
GO分析揭示靶点显著富集于"神经活性配体-受体相互作用"(Neuroactive ligand-receptor interaction)和"cAMP信号通路"，KEGG显示与胆碱能突触、钙信号传导密切关联，暗示DBTDL可能干扰神经递质平衡。

3.3 分子对接验证
DBTDL与5个核心靶点(AGT/AGTR1/GNB1/GNG2/POMC)的结合能均<-5 kcal/mol，其中GNB1达-11.2 kcal/mol，结合稳定性优于常见环境毒素如双酚A。

3.4 体外实验验证
10 μM DBTDL处理24小时后，HMC3细胞存活率降至28.35%，ROS水平显著升高；同时AGT表达上调3.2倍，BDNF增加2.8倍，证实氧化应激与神经修复机制同时被激活。

3.5 机制解析
DBTDL通过双重路径诱发脑损伤：一方面激活AGTR1/STAT3通路引发神经炎症，另一方面通过GNB1/GNG2干扰G蛋白偶联受体(GPCR)信号转导，最终导致血脑屏障(BBB)功能障碍。

该研究首次系统描绘了DBTDL的神经毒性网络图谱，其创新性体现在三方面：方法学上建立"计算预测-实验验证"的污染物评估新框架；理论上揭示有机锡通过GPCR通路干扰神经稳态的新机制；应用层面提出AGTR1等可作为生物监测的分子标志物。值得注意的是，虽然BDNF上调提示代偿性修复，但持续ROS累积可能导致不可逆神经元损伤，这为制定DBTDL职业暴露限值提供了科学依据。未来研究需在动物模型中验证这些靶点的时空表达模式，并开发特异性拮抗剂以阻断其神经毒性。