PATHWAY HER2 (4B5)检测方法在HER2低表达/超低表达评估中的分析与临床验证：为DESTINY-Breast06中曲妥珠单抗德鲁替康的适用性提供新依据

本研究针对HER2低表达（HER2-low）和超低表达（HER2-ultralow）乳腺癌患者的治疗选择难题，通过验证Roche HER2 4B5检测方法的分辨能力，证实其可精准区分HER2表达水平（包括IHC 0伴膜染色亚型），为曲妥珠单抗德鲁替康（T-DXd）的临床应用提供可靠依据。研究显示，T-DXd在HER2-low（IHC 1+/2+ISH-）和HER2-ultralow（IHC 0伴膜染色）患者中均显著延长无进展生存期（PFS），推动乳腺癌精准治疗进入新阶段。

　　

研究背景与意义
乳腺癌是全球女性最常见的恶性肿瘤之一，其中约70%病例为激素受体阳性（HR+）但人表皮生长因子受体2（HER2）阴性（IHC 0/1+或2+ISH-）。传统抗HER2疗法对这类患者无效，但近年发现HER2低表达（IHC 1+或2+ISH-）和超低表达（IHC 0伴膜染色）肿瘤可能对新型抗体偶联药物（ADC）曲妥珠单抗德鲁替康（T-DXd）敏感。然而，现有ASCO/CAP指南未明确区分HER2-ultralow亚型，导致部分患者错失治疗机会。

研究设计与方法
研究团队通过DESTINY-Breast06临床试验（NCT04494425），对2311例HR+转移性乳腺癌（mBC）患者进行筛查，采用Roche HER2 4B5检测方法（经FDA批准）对肿瘤样本进行中心实验室分析。关键技术包括：

1. 免疫组化（IHC）评分：将IHC 0细分为“无膜染色”和“伴膜染色（HER2-ultralow）”亚型；
2. 多中心验证：评估检测的中间精密度、读者间/实验室间可重复性；
3. 临床疗效分析：比较T-DXd与化疗（TPC）在HER2-low/ultralow患者中的无进展生存期（PFS）和客观缓解率（ORR）。

研究结果

1. 分析验证

• 实验室间重现性达99.2%，读者间一致性≥95%，证实HER2-ultralow评分可靠；
• 原发灶与转移灶HER2状态一致性为81.3%，提示部分患者存在受体转换。

1. 临床队列特征

• 在1856例有效样本中，HER2-low占65%（IHC 1+/2+ISH-），HER2-ultralow占22%（IHC 0伴膜染色）；
• 历史检测为IHC 0的样本中，40%经中心检测重新分类为HER2-ultralow。

1. 疗效分析

• T-DXd显著改善PFS（HR 0.62，P<0.001），在HER2-ultralow组HR为0.78，IHC 2+ISH-组HR达0.43；
• 不同样本类型（活检/切除）或转移部位的结果一致，支持检测普适性。

结论与展望
本研究首次系统验证了HER2-ultralow作为独立亚型的临床价值，并确立Roche HER2 4B5检测作为T-DXd伴随诊断的金标准。值得注意的是，约40%历史IHC 0患者实际为HER2-ultralow，提示临床需重新评估这类患者的治疗选择。论文发表于《ESMO Open》，为乳腺癌精准治疗指南更新提供了关键证据。未来需探索HER2-null（IHC 0无染色）患者的治疗策略，并推动数字病理等新技术优化评分标准。