综述：肿瘤微环境中三级淋巴结构的诱导以提升抗肿瘤免疫检查点阻断疗效

（编辑推荐）本综述系统探讨了三级淋巴结构（TLS）在肿瘤微环境（TME）中的形成机制及其对免疫检查点阻断（ICB）疗效的预测价值，提出通过诱导免疫原性细胞死亡（ICD）和协同治疗策略将"冷肿瘤"转化为"热肿瘤"，为优化免疫治疗提供新思路。

　　

Abstract
免疫检查点阻断（ICB）疗法虽已改变转移性肿瘤治疗格局，但患者响应率仍受限。研究表明，肿瘤微环境（TME）中三级淋巴结构（TLS）的存在与ICB疗效显著相关。这些异位淋巴组织包含T/B细胞、滤泡树突细胞（FDC）和高内皮微静脉（HEV），其形成机制成为提升免疫治疗的关键突破口。

Introduction
ICB疗法针对PD-1/PD-L1和CTLA-4的突破性进展，使部分晚期患者获得长期生存。然而肿瘤免疫原性异质导致多数患者无应答。最新证据显示，TLS作为"免疫热点"可预测跨癌种ICB响应，其诱导策略涉及TME重编程与免疫细胞归巢协同作用。

TLS characterization
TLS在结构上模拟次级淋巴器官（SLO），包含三大功能单元：

1. 免疫细胞区：CD8⁺
   效应T细胞与B细胞滤泡
2. 基质网络：CXCL13⁺
   癌症相关成纤维细胞（CAF）构成支架
3. 运输通道：PNAd⁺
   高内皮微静脉（HEV）介导淋巴细胞浸润

Therapeutic strategies

1. 免疫原性重塑：

• 放射治疗通过释放HMGB1诱导免疫原性细胞死亡（ICD）
• 表观遗传调节剂（DNMTi）激活内源性逆转录病毒信号

1. TLS诱导：

• LIGHT/TNFSF14过表达促进HEV形成
• 趋化因子CXCL12/CXCL13联合给药

1. 免疫调节：

• IDO抑制剂降低Tregs比例
• 个性化新抗原疫苗激活肿瘤特异性T细胞

Discussion
当前挑战在于TLS诱导的时空控制与免疫抑制微环境的平衡。未来方向应整合：

• 单细胞空间转录组解析TLS异质性
• 双特异性抗体靶向CAF-免疫细胞串扰
• 溶瘤病毒局部递送IL-2/IL-15细胞因子

Funding disclosure
作者声明使用AI工具辅助文献整理但对内容全权负责。利益冲突披露显示部分作者参与制药企业临床研究（包括BMS、MSD等ICB开发商）。