新型PI3Kδ/HDAC6双靶点抑制剂的设计合成及其在非霍奇金淋巴瘤治疗中的生物学评价

研究人员针对非霍奇金淋巴瘤(NHL)治疗中单靶点抑制剂易耐药、毒性大等问题，通过将HDAC药效团整合至已报道的PI3Kδ抑制剂骨架，设计合成了一系列嘌呤类PI3Kδ/HDAC6双靶点抑制剂。其中先导化合物22E对PI3Kδ和HDAC6的IC50 分别达2.4 nM和6.2 nM，在SU-DHL-6和JEKO-1细胞中显示出34-53 nM的强效抗增殖活性，并通过同步阻断PI3K/AKT/mTOR通路和上调α-tubulin乙酰化实现协同抗肿瘤机制。该研究为克服淋巴瘤治疗瓶颈提供了新策略。

　　

在肿瘤靶向治疗领域，PI3Kδ和HDAC6已成为血液系统恶性肿瘤的重要靶点。尽管已有多个PI3Kδ抑制剂（如idelalisib）和HDAC抑制剂（如vorinostat）获批临床，但单药治疗面临耐药性、毒性及适应症局限等挑战。尤其对于非霍奇金淋巴瘤(NHL)，现有药物常因代偿性通路激活导致疗效短暂。近年研究发现，PI3K与HDAC抑制剂的联用可产生协同效应，但组合疗法存在用药复杂、毒性叠加等问题。这促使科学家探索能同时靶向PI3Kδ和HDAC6的双功能分子，以期在简化治疗方案的同时提升疗效。

西安医学院等机构的研究人员基于前期发现的嘌呤类PI3Kδ抑制剂WNY1613（IC₅₀
=1.2 nM），通过理性设计将HDAC特征性羟肟酸药效团引入该骨架，构建了新型PI3Kδ/HDAC6双靶点抑制剂库。经结构-活性关系(SAR)优化获得的先导化合物22E，不仅对PI3Kδ（IC₅₀
=2.4 nM）和HDAC6（IC₅₀
=6.2 nM）展现出纳摩尔级抑制活性，还对其他PI3K亚型和HDAC同工酶保持25-500倍的选择性。在SU-DHL-6和JEKO-1等NHL细胞系中，22E的抗增殖效果（IC₅₀
=34-53 nM）显著优于单靶点抑制剂，并能通过G0/G1期阻滞和细胞凋亡双重机制发挥作用。机制研究表明，22E可同步抑制PI3K/AKT/mTOR信号通路并提高α-tubulin和组蛋白H3的乙酰化水平。在异种移植模型中，22E表现出显著抑瘤效果且未观察到毒性。这项发表于《European Journal of Medicinal Chemistry》的研究，为开发具有新型作用机制的淋巴瘤治疗药物提供了重要参考。

研究采用计算机辅助药物设计构建分子骨架，通过有机合成获得目标化合物库。采用酶活性检测（测定IC₅₀
）评估靶点抑制能力，MTT法检测细胞增殖抑制，流式细胞术分析细胞周期和凋亡，Western blot验证通路调控作用，并建立SU-DHL-6和JEKO-1细胞来源的裸鼠异种移植模型进行体内药效评价。

设计PI3Kδ/HDAC6双靶点抑制剂
通过骨架跃迁策略将HDAC6抑制必需的羟肟酸锌结合基团整合至嘌呤类PI3Kδ抑制剂核心，构建了能同时占据两个靶点活性口袋的双功能分子。

结论
22E作为首个基于嘌呤骨架的PI3Kδ/HDAC6双靶点抑制剂，通过独特的多机制协同作用——既阻断PI3K/AKT/mTOR促生存信号，又调控表观遗传修饰（组蛋白H3）和细胞骨架稳定性（α-tubulin），实现了对NHL的高效低毒治疗。该研究不仅为克服现有单靶点药物的局限性提供了新思路，也为开发其他血液肿瘤的双靶点疗法树立了范式。

讨论
相比临床阶段的CUDC-907等早期双靶点抑制剂，22E凭借其嘌呤骨架带来的高选择性和优化药效团配置，显著降低了脱靶毒性风险。研究首次揭示PI3Kδ与HDAC6抑制在淋巴瘤中的协同机制：HDAC6抑制导致的α-tubulin乙酰化可增强微管稳定性，与PI3Kδ阻断引发的周期阻滞形成互补。未来需进一步探索22E在更多B细胞恶性肿瘤模型中的适用性，并开展基于生物标志物的临床转化研究。