新型吡啶嗪酮类EED抑制剂的理性设计与抗前列腺癌活性研究

本研究针对PRC2/EED-H3K27me3表观遗传调控轴在前列腺癌中的关键作用，通过虚拟筛选发现先导化合物6（IC50 =15.04 μM），经结构优化获得强效EED抑制剂39（IC50 =0.62 μM）。该化合物不仅显著抑制PC3细胞增殖、迁移和克隆形成，在异种移植模型中更实现80%肿瘤抑制率，为克服EZH2抑制剂耐药提供了新策略。

　　

在表观遗传学领域，Polycomb抑制复合物2（PRC2）通过催化组蛋白H3第27位赖氨酸三甲基化（H3K27me3）调控基因沉默，其异常激活与前列腺癌等恶性肿瘤密切相关。虽然PRC2的催化亚基EZH2已成为治疗靶点，但临床应用的EZH2抑制剂面临耐药性问题。研究表明，PRC2的EED亚基作为支架蛋白和H3K27me3"阅读器"，通过变构机制增强PRC2活性，这使其成为突破现有治疗瓶颈的新靶标。

河南科研团队在《European Journal of Medicinal Chemistry》发表的研究中，采用虚拟筛选从200万化合物库中发现吡啶嗪酮骨架先导物，通过系统结构优化获得强效EED抑制剂。研究运用分子对接、ADMET预测、体外活性测试（包括FRET检测和细胞增殖实验）及PC3异种移植模型评估，结合药代动力学分析，全面验证候选化合物的治疗潜力。

【The discovery of hit 6 through a virtual screening】
通过MOE软件对Enamine化合物库进行刚性/柔性分子对接，结合ADMET筛选获得先导化合物6，其EED抑制活性IC₅₀
为15.04 μM。晶体结构分析揭示该分子通过氢键与EED的Tyr365、π-π堆积与Phe97相互作用。

【Conclusion and discussion】
研究团队设计合成的39个吡啶嗪酮衍生物中，11个显示亚微摩尔级抑制活性（IC₅₀
0.6-5 μM）。构效关系表明：R₁
位含氧柔性链、R₂
位苯环4号取代（尤其甲氧基）对活性至关重要。化合物39不仅具有纳摩尔级结合亲和力（K_d
=82 nM），还能剂量依赖性降低H3K27me3水平。在药效学方面，该化合物口服生物利用度达42%，半衰期4.7小时，且未显示明显毒性。

这项研究的意义在于：首次报道吡啶嗪酮类EED抑制剂，其新颖化学结构为临床开发提供新选择；证实靶向EED-H3K27me3相互作用可有效抑制PRC2功能，为克服EZH2抑制剂耐药提供实验依据；化合物39展现的体内外抗肿瘤效果与良好药代特性，使其成为治疗晚期前列腺癌的潜在候选药物。研究获得国家自然科学基金（82270290、U21A20416）等多项资助，相关成果已申请专利保护。