基于群体机制建模解析淋巴瘤患者CAR-T细胞动态变化的关键决定因素

本研究通过群体水平常微分方程模型，分析TRANSCEND-NHL001临床试验数据，首次量化了抗原依赖/非依赖增殖对CAR-T细胞动态的贡献，揭示IL-7/IL-15浓度与增殖的强相关性，证实淋巴细胞清除比初始T细胞表型对早期疗效影响更大，为优化CAR-T治疗策略提供新视角。

　　

在肿瘤免疫治疗领域，嵌合抗原受体（CAR）T细胞疗法虽在血液肿瘤中取得突破，但患者响应差异大、早期扩增不可预测等问题长期困扰临床。牛津大学等机构的研究团队在《Immunotherapy Advances》发表研究，通过创新建模方法揭示了决定CAR-T疗效的"黑箱"机制。

研究采用多层级常微分方程模型，整合TRANSCEND-NHL001临床试验中64例淋巴瘤患者的流式细胞术和活检数据。通过虚拟人群模拟、eFAST全局敏感性分析等技术，首次量化了抗原依赖与非依赖（淋巴细胞清除相关）增殖的贡献度，发现两者共同主导CAR-T动态，其中抗原非依赖增殖与IL-7/IL-15浓度高度相关（Spearman RCC分别达0.78和0.92）。

模型构建与验证
建立5个递进模型层，从单纯内源性T细胞扩展到包含血液/病灶双室、4种T细胞表型（初始型、中央记忆型、效应记忆型、终末效应型）的完整体系。通过Monolix软件进行群体药代动力学拟合，采用虚拟人群方法验证预测准确性。

关键发现

1. 增殖动力学：抗原非依赖增殖速率比抗原依赖高50%，但早期抗原驱动增殖强度差异是区分应答优劣的关键指标（图6）。
   
   
2. 表型影响：初始CAR-T细胞表型比例对30天内细胞扩增影响微弱，改变初始naive细胞比例10倍仅引起轻微波动（图4C）。
3. 生物标志物：内源性T细胞扩增情况可作为CAR-T响应的早期替代指标，两者增殖速率曲线高度同步（图2）。

临床启示
该研究突破性地证实：淋巴细胞清除诱导的细胞因子环境（而非产品表型）是早期疗效主要决定因素。建立的建模框架可推广至其他CAR构建体评估，其发现的IL-7/IL-15监控策略为临床早期干预提供了新思路。研究同时提示，记忆细胞对长期持久性的影响需在延长观察期中进一步验证。