电化学氧化介导的氢原子转移策略高效合成喹啉酮类化合物

本研究针对传统喹啉酮合成方法需化学计量氧化剂、原子经济性差等问题，开发了基于电化学氧化的氢原子转移(HAT)新策略。通过Cp2 Fe电催化α-EWG取代酰胺与炔烃的分子内自由基环化，实现了45%-91%收率的喹啉酮绿色合成，为药物分子构建提供了环境友好的新方法。

　　

喹啉酮类化合物作为重要的氮杂环骨架，广泛存在于抗精神病药物Brexpiprazole、β₂
肾上腺素受体激动剂Indacaterol等药物分子中。然而传统合成方法依赖强酸催化或过渡金属/氧化剂体系，存在需化学计量氧化剂、产生有毒副产物、底物局限性强等问题。如何在温和条件下实现喹啉酮的高效绿色合成，成为有机化学和药物研发领域亟待突破的难题。

针对这一挑战，中国的研究团队在《Green Synthesis and Catalysis》发表创新成果，开发了电化学氧化介导的氢原子转移(HAT)新策略。研究人员利用廉价易得的二茂铁(Cp₂
Fe)作为分子电催化剂，通过阳极氧化产生的Cp₂
Fe⁺
活化α-电子缺陷酰胺(α-EWG amides)，引发分子内自由基级联反应。该策略成功实现了28种喹啉酮衍生物的合成，最高收率达91%，并完成了克级规模制备。

关键技术包括：1）采用网状玻璃碳(RVC)阳极和铂阴极的未分隔电解槽系统；2）优化甲醇溶剂体系与碳酸钾碱添加剂；3）通过循环伏安法(CV)和氘代实验验证反应机制；4）利用自由基捕获实验证实碳自由基中间体的存在。

【结果与讨论】

1. 条件优化：确立最佳反应体系为Cp₂
   Fe(10 mol%)/Et₄
   NPF₆
   /K₂
   CO₃
   /MeOH回流体系，电流7.5 mA时获得84%收率。控制实验证明电流、催化剂和电解质缺一不可。

2. 底物拓展：涵盖伯/仲/叔烷基炔烃(2-4)、含供电子/吸电子基团的二芳基炔烃(5-14)，以及萘基(15)、噻吩基(16)等特殊结构，证实了优异的官能团兼容性。天然产物衍生物(20,21)的成功修饰展示了应用潜力。

3. 机理研究：CV实验显示Cp₂
   Fe⁺
   只能氧化去质子化底物；环丙烷开环产物38的分离确证了自由基途径；氘代实验表明产物中两个苄位氢源自甲醇羟基，支持HAT/互变异构机制。

4. 应用转化：PMB保护基的28克级制备(71%收率)后，可经酸处理得脱保护产物29(74%)，或水解氰基得酰胺35(62%)，LiAlH₄
   还原得36(64%)，展现了良好的衍生化能力。

该研究突破了传统喹啉酮合成对强氧化剂的依赖，通过电化学产生的碳自由基(44)引发[2+2+2]环化/HAT级联反应，创新性地利用甲醇既作溶剂又作氢源。机理研究表明反应可能通过三条路径进行：a) 自由基44环化形成烯基自由基45，经HAT生成46后碱促进互变异构；b) 45去质子化形成自由基阴离子50后互变异构；c) 45直接互变异构为苄基自由基52。结合BDE(键解离能)分析和氘标记实验，排除了路径c的可行性。

这项工作的科学价值在于：1）发展了环境友好的电催化HAT新策略；2）突破了烷基炔烃参与喹啉酮合成的限制；3）为1,3-二羰基化合物的电化学转化提供了新思路。未来可进一步探索该策略在其它氮杂环构建中的应用，推动绿色药物合成的发展。